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La gastrolesività dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) è cosa nota. Questo gruppo di farmaci con vari meccanismi indebolisce le capacità di difesa e di recupero funzionale della mucosa gastrica. 
Numerosi studi dimostrano che l'acidità gastrica può giocare un ruolo importante nel favorire questa tossicità gastrointestinale: l'azione tossica diretta di alcuni FANS sulla mucosa gastrica e duodenale viene infatti esacerbata dall'acidità, poiché bassi valori di pH favoriscono l'assorbimento di questi farmaci nella loro forma non ionizzata. Inoltre, quando le cellule della mucosa sono già danneggiate per altre cause, ad esempio per la perdita dei meccanismi di protezione prostaglandino-dipendenti (produzione di muco, bicarbonati), l'acidità all'interno del lume gastrico può aggravare il danno preesistente. 
Non sorprende perciò che l'aumento del pH gastrico, ottenibile con farmaci "antiacidi" sia stato visto come una possibile e promettente soluzione sia per il trattamento che per la profilassi delle ulcere in pazienti che assumono FANS in modo continuativo. 
L'omeprazolo, un farmaco dotato di elevata attività di inibizione dell'acidità gastrica, è stato recentemente oggetto di alcuni studi che meritano una attenta valutazione. 

Lo studio SCUR (Scandinavian Collaborative Ulcer Recurrence) ha verificato se l'impiego empirico di omeprazolo, senza alcuno screening endoscopico, potesse ridurre, rispetto al placebo, l'incidenza degli effetti indesiderati a livello del tratto gastrointestinale superiore. Sono stati arruolati 175 pazienti con storia di ulcera peptica o dispepsia che dovevano iniziare una terapia con FANS. Il trattamento veniva considerato inefficace se dopo 1-3 mesi di trattamento era presente una dispepsia da moderata a grave o un'ulcera o di più di 10 erosioni confermate endoscopicamente. Il trattamento è risultato inefficace nel 24% dei pazienti trattati con omeprazolo rispetto al 50% di quelli che avevano assunto il placebo, dimostrando che 20 mg di omeprazolo una volta al giorno sono un trattamento profilattico efficace nei pazienti a rischio di sviluppare ulcere, erosioni o sintomi dispeptici associati all'assunzione di FANS. 
Lo studio OPPULENT (Omeprazole versus Placebo as Prophylaxis of Ulcer and Erosions from NSAID Treatment) ha arruolato 169 pazienti senza ulcere gastriche o duodenali, con meno di 10 erosioni gastriche o duodenali o solo con dispepsia di grado lieve-moderato, un gruppo di pazienti cioè a basso rischio di gastrotossicità da FANS. Questi pazienti sono stati sottoposti ad endoscopia il 1°, il 3° e il 6° mese. La probabilità di non sviluppare danni gastrointestinali (ulcere, erosioni multiple e dispepsia di grado moderato-grave) in seguito a trattamento continuativo con FANS per 6 mesi è risultata del 78% con omeprazolo (20 mg/die) e del 53% con placebo. 
In entrambi gli studi, la somministrazione di omeprazolo a scopo profilattico ha ridotto l'incidenza di ulcere peptiche, soprattutto di ulcere duodenali. In altri due studi, l'ASTRONAUT (Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-Associated Ulcer Treatment) e l'OMNIUM (Omeprazole versus Misoprostol for NSAID - Induced Ulcer Management), di ampie dimensioni, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati, era prevista una fase iniziale di guarigione (fase terapeutica) seguita da una fase profilattica. 
I due studi hanno arruolato complessivamente 1.476 pazienti, 541 il primo e 935 il secondo, con l'obiettivo di valutare l'efficacia relativa dell'omeprazolo e della ranitidina (ASTRONAUT) o dell'omeprazolo e del misoprostolo (OMNIUM) nel guarire e mantenere in remissione pazienti con ulcera gastroduodenale (di oltre 3 mm di diametro) o con erosioni gastroduodenali (più di 10) che necessitassero di un trattamento continuo con FANS. 
Nella fase terapeutica, i pazienti sono stati assegnati per randomizzazione ad omeprazolo (20 o 40 mg/die) in entrambi gli studi e a ranitidina (150 mg/2 volte al giorno) nello studio ASTRONAUT e a misoprostolo (200 µg/quattro volte al giorno) nello studio OMNIUM. In questa fase, si è definito come successo terapeutico la guarigione completa di qualsiasi ulcera, la presenza di meno di 5 erosioni nello stomaco o nel duodeno, verificate endoscopicamente sia a 4 che a 8 settimane, e il permanere dei soli sintomi dispeptici. 
Nello studio ASTRONAUT la percentuale di guarigione a 8 settimane è risultata dell'80% e del 79% nei gruppi trattati con omeprazolo (rispettivamente 10 e 20 mg) e del 63% con ranitidina. Per contro, nello studio OMNIUM la percentuale di successo a 8 settimane è risultata simile in tutti i gruppi: 76% e 75% per i gruppi trattati con omeprazolo (20 e 10 mg) e 71% in quello trattato con misoprostolo. 
I pazienti in cui il trattamento ha avuto esito positivo sono stati quindi randomizzati al trattamento profilattico. Nello studio ASTRONAUT 432 pazienti sono stati assegnati per randomizzazione ad omeprazolo 20 mg/die o a ranitidina 150 mg/due volte al giorno per 6 mesi. Nello studio OMNIUM 732 pazienti sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento per 6 mesi con omeprazolo 20 mg/die, misoprostolo 200 µg due volte al giorno o placebo. In entrambi gli studi i pazienti che assumevano omeprazolo sono rimasti in remissione a 6 mesi in percentuale superiore rispetto ai pazienti che assumevano ranitidina (72% verso 59%) o misoprostolo (61% vs 48%). 
Questi studi nel loro complesso hanno dimostrato che nei pazienti con ulcere o erosioni multiple nello stomaco o nel duodeno che devono sottoporsi ad un trattamento continuo con un FANS, l'omeprazolo risulta efficace quanto il misoprostolo e più efficace della ranitidina. Il misoprostolo tuttavia può essere meno efficace nel guarire le ulcere duodenali ed è peggio tollerato. Un dosaggio giornaliero di omeprazolo superiore ai 20 mg/die non offre alcun vantaggio clinico. Considerando la terapia di mantenimento, emerge che nei pazienti che assumono FANS l'omeprazolo 20 mg/die previene il danno gastroduodenale più efficacemente di ranitidina e misoprostolo. 
Gli studi di profilassi hanno però alcuni limiti: 
v nessuno aveva previsto una verifica sulla eventuale comparsa di complicazioni gravi del tratto gastrointestinale superiore (sanguinamento, perforazione); non si sa perciò se la bassa incidenza di ulcere gastrointestinali si rifletta poi anche in un minor numero di complicazioni; 
v non è certo che sia importante prevenire le erosioni; esistono infatti prove contrastanti sul fatto che queste ultime siano un importante fattore prognostico per la comparsa di ulcere gastroduodenali; 
v nella fase di mantenimento dello studio OMNIUM si è definito come insuccesso terapeutico non solo la recidiva di una ulcera o di erosioni multiple ma anche la comparsa di sintomi dispeptici. Dal momento che vi è una scarsa correlazione fra sintomi e danno alla mucosa, questa definizione può introdurre un bias a favore dell'omeprazolo che risulta particolarmente efficace nel controllare i sintomi quali dolore epigastrico e bruciore di stomaco; questo sbilanciamento può avere un peso decisivo, dal momento che la differenza nella percentuale di recidive fra il misoprostolo e l'omeprazolo è dovuta soprattutto alle differenze nelle recidive di sintomi dispeptici, poiché l'incidenza di recidive di ulcere, erosioni o entrambe è stata la stessa per i due farmaci (28%). 

La prima cosa che emerge è che ora, con l'omeprazolo, il medico dispone di una opzione migliore per il trattamento delle ulcere gastroduodenali indotte da FANS e, forse, per la terapia di mantenimento nei pazienti che assumono questi farmaci in modo continuativo. Tuttavia, tenendo conto dei limiti degli studi, questi risultati non devono portare ad una prescrizione acritica degli inibitori di pompa nella prevenzione primaria dei pazienti trattati con FANS.

Bibliografia

- Ekstrom P et al. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. A Nordic multicentre study. Scand J Gastroenterol1996; 31: 753-8. 
- Cullen D et al. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug users. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 135-40. 
- Yeomans ND et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. New Engl J Med 1998; 338:719-26. 
- Hawkey CJ et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. New Engl J Med 1998; 338:727-34.
Informazioni sui Farmaci Anno 1999, n. 3