DALLA MEDICINA GENERALE

La tromboembolia polmonare (TEP) non è una entità clinica a sé stante ma, insieme alla trombosi venosa profonda (TVP), rappresenta la manifestazione di un unico processo patologico: la malattia tromboembolica venosa o tromboembolia venosa (TEV). I fattori di rischio sono gli stessi e la TEP rappresenta un reperto occulto nel 40% circa dei casi di TEV. Si stima che negli USA, dei 300.00 decessi annuali TEV-correlati, il 7% sia di TEV, il 34% di embolia polmonare improvvisa e fatale e il 59% di TEP non riconosciuta e non trattata. Sempre negli USA, due terzi dei casi di TEV sintomatici sono legati a ricovero ospedaliero e differenziati in modi diversi a seconda della patologia di base (Tabella 1)

Tabella 1. Stime di TEV a seconda della patologia di base¹

Tipo di malattia	casi annuali
TEV	13,4 milioni
Casi chirurgici a rischio moderato-alto	5,8 milioni (43,2%)
Casi medici con comorbidità (cancro, scompenso cardiaco, ictus)	7,6 milioni (56,8%)

La TEP inizia in genere dalla propagazione di un trombo venoso dalla regione pelvica o dagli arti inferiori; da qui il coagulo arriva alla vena cava inferiore, al cuore destro e alle arterie polmonari. La TEP può presentarsi come evento singolo episodi recidivanti. Ha una mortalità variabile dal 2% al 10% con una terapia adeguata (prevalente nei primi 3 mesi dalla diagnosi²) e del 30% circa nei casi non trattati.

Quadro clinico I segni e i sintomi della TEP non sono specifici e per questo viene spesso definita "il grande imitatore"³. Il quadro di presentazione è molto variabile. Nei casi più gravi la TEP può manifestarsi con un quadro di shock o come arresto cardiaco improvviso. Negli altri casi i sintomi possono andare dalla tipica triade di dolore toracico tosse, dispnea ed emottisi alla presenza di uno solo o due di questi sintomi, in varie combinazioni. Il dolore toracico può essere di tipo pleuritico, a causa di emboli distali che provocano zone di infarto polmonare, o gravativo, da ischemia del ventricolo destro. Sono comuni anche tachicardia e tachipnea (Tabella 2).

Tabella 2. Sintomi e segni di tromboembolia polmonare.

Sintomi	Segni
Morte improvvisa	Quadro di arresto CC
Dolore toracico pleuritico	Sfregamento pleuritico (o MV normale)
Dispnea	Tachipnea (non ortopnea)
Tosse/emottisi	Tachicardia
Sincope	Ipotensione, talvolta episodica
Dispnea nell'alzarsi	Ansia apparente
Edema da scompenso cardiaco destro	IV suono cardiaco
Asintomatico	Nessuno dei precedenti

Possono essere presenti infine sincope, tosse, febbre non elevata, ipotensione, cianosi, segni di TVP, sfregamenti pleurici e segni radiologici di consolidamento polmonare⁴. In molti casi la TEP decorre in modo asintomatico e non viene riconosciuta⁵. Di rado, episodi di TEP cronicamente recidivanti possono risultare in un quadro di ipossia cronica, ipertensione polmonare o scompenso cardiaco destro. Una ulteriore difficoltà nel riconoscere clinicamente una TEP deriva dal fatto che spesso molti pazienti che sviluppano una TEP sono portatori anche di problemi cardiovascolari o pleuro-polmonari che si manifestano con sintomi analoghi⁶. Nella diagnosi differenziale, è utile ricordare alcune patologie che possono presentarsi con la stessa sintomatologia (Tabella 3).

Tabella 3. Diagnosi differenziale di TEP

Polmonite, asma, BPCO

Scompenso cardiaco congestizio

Pericardite

Pleurite: sindrome virale, costocondrite, dolorabilità muscolo-scheletrica

Frattura costale, pneumotorace

Sindrome coronarica acuta

Ansia

Modificato da Rosendall et al. 2008⁸

Stratificazione del rischio
"Test clinici, sintomi e test di laboratorio non permettono né di escludere né di confermare un'embolia polmonare acuta, ma aumentano l'indice di sospetto"⁹. In caso di sospetto diagnostico di TEP, occorre valutare la probabilità clinica di malattia come momento iniziale di un processo di stratificazione del rischio. Tutte le linee-guida ed i protocolli diagnostici si fondano infatti su questo presupposto. La valutazione della probabilità clinica si basa su anamnesi, esame obiettivo e a volte sul risultato di esami di laboratorio o strumentali che vengono integrati all'interno di scale numeriche per calcolare la probabilità di trovarsi di fronte ad un paziente con TEP. Per esempio, nel caso della scala più nota e utilizzata, quella proposta da Wells (Tabella 4), la probabilità di TEP è del 3% nei casi con punteggio basso, del 20-30% in quelli con punteggio intermedio e del 60-70% in quelli con punteggio elevato.

Tabella 4. Scala di Wells per determinare la probabilità di TEP

Segni e sintomi	Punteggio	% con TEP confermata
Segni e sintomi compatibili con TVP	3
Frequenza cardiaca>100	1,5
Immobilizzazione a letto>3 giorni	1,5
Tregressa TVP o TEP	1,5
Emottisi	1
Neoplasia con terapia in atto o sospesa da <6 mesi	1
TEP più probabile di altre diagnosi	3
Bassa probabilità	<2	3%
Media probabilità	2-6	20-30%
Alta probabilità	>6	60-70%

Wells et al. 1998¹⁰

L'attribuzione di una probabilità di malattia consente di identificare i test diagnostici più indicati (dai meno ai più invasivi) e di interpretarli correttamente (vedi oltre) Quando la diagnosi di TEP sia stata raggiunta con certezza, diventa importante stratificare il rischio di complicanze o di morte per guidare la terapia e per identificare il reparto più appropriato per il ricovero. In base alla loro storia, al quadro clinico e all'evoluzione, i pazienti sono divisi in due categorie ovvero a rischio basso-intermedio e a rischio alto, detti anche stabili e instabili (Tabella 5).

Tabella 5. Caratteristiche della TEP nei pz a rischio basso/intermedio o alto

Mortalità precoce da TEP	Marcatori di rischio			Potenziali implicazioni per il trattamento
	Clinici (shock o ipotensione)	Disfunzione ventricolo destro (ecocardiografia)	Sofferenza miocardica (troponina)
Alto rischio >15%	SI	(SI)°	(SI)°	Embolectomia o trombosi
Rischio intermedio 3-15%	No	Si	Si	Ricovero ospedaliero
		Si	No
		No	Si
Rischio basso <1%	No	No	No	Dimissione precoce o gestione domiciliare

Modificato da Tobicki et al. 2008^{3
°in caso di shock o ipotensione non è necessario documentare la disfunzione del ventricolo destro per porre diagnosi di TEP ad alto rischio}

Esami strumentali e di laboratorio
Alcuni test diagnostici (es. RX torace, ECG, emogasanalisi) servono per porre il sospetto di TEP, in genere aiutando ad escludere diagnosi alternative; altri (es. D-dimero) vengono impiegati per ridurne la probabilità, a causa del loro elevato valore predittivo negativo; altri ancora (es. TC polmonare con mdc) sono test utilizzati per confermare un sospetto diagnostico, avendo un elevato valore predittivo positivo.

• La radiografia del torace in molti pazienti presenta alterazioni prive di valore diagnostico come un piccolo versamento pleurico, una trama ridotta nel polmone interessato o il sollevamento di un emidiaframma. Al contrario, non sono comuni i segni specifici, per esempio di infarto polmonare o di dilatazione della componente vascolare prossima all'embolo e restrizione di quella distale (segno di Westermark)¹¹. La maggiore utilità della radiografia del torace è quella di consentire eventuali diagnosi alternative.
• L'ECG spesso è anomalo: tachicardia o tachiaritmia rappresentano il riscontro più frequente. Altre modificazioni consistono in inversione dell'onda T in V1-V4, blocco completo o turbe di conduzione della branca destra e alterazioni non specifiche del tratto ST. Solo raramente si incontra il tracciato classico S1Q3T3. In presenza di TEP massiva possono essere presenti segni di ischemia miocardica.
• All'emogasanalisi il reperto più classico, ma non diagnostico, nei casi di TEP con significativo interessamento respiratorio, è quello di una ipossiemia (presente in vario grado in circa l'80% dei casi) associata a ipocapnia da iperventilazione. La presenza di malattie cardiopolmonari concomitanti rende più difficile l'interpretazione dell'emogasanalisi.
• Il dosaggio dei livelli ematici del D-dimero (frazione del complesso trombinico che si libera nel circolo con attivazione della cascata coagulativa) viene considerato il test elettivo per escludere la presenza di TEP in un paziente con bassa probabilità (Wells <2)⁶. Anche i test più sensibili non raggiungono però valori sufficienti per escludere una TEP nei pazienti con probabilità clinica elevata, che devono essere perciò indagati con esami per immagini. In considerazione della bassa specificità del D-dimero, la sua positività all'interno di un adeguato contesto clinico richiede di proseguire l'iter diagnostico con una TC o una scintigrafia polmonare.
• L'ecografia compressiva (CUS) e l'ecodoppler degli arti inferiori sono esami relativamente semplici che possono essere eseguiti precocemente nel sospetto di TEP, tenendo presente che in presenza di sintomi suggestivi, la documentazione di una TVP degli arti inferiori ha un alto valore predittivo positivo per TEP e rappresenta comunque in sé una indicazione al trattamento. L'esame ha un basso valore predittivo negativo perché una TVP viene documentata solo nel 30-60% dei pazienti con TEP in atto. In pratica, "la normalità di un'ecografia degli arti inferiori non può essere usata per escludere una TEP"⁶.
• L'ecocardiogramma permette di identificare alterazioni suggestive di cuore polmonare acuto (dilatazione e/o ipocinesia del ventricolo destro, discinesia del setto, insufficienza tricuspidale e altro). L'esame è di massima utilità quando le condizioni critiche del paziente non permettono l'esecuzione di una TC: in questi casi un ecocardiogramma con ventricolo destro normale esclude virtualmente la possibilità di una TEP. Al contrario, il riscontro di una significativa compromissione del ventricolo destro in un paziente con shock per sospetta TEP autorizza una terapia trombolitica. L'ecocardiogramma del paziente critico può inoltre svelare la presenza di altre cause di shock (tamponamento cardiaco, infarto miocardico, disfunzione valvolare acuta, ipovolemia). Infine, come ricordato nella Tabella 5, l'impegno ventricolare destro, anche in assenza di compromissione emodinamica, pone il paziente in una classe a rischio più elevato di mortalità o complicanze.
• La TC polmonare multistrato con mezzo di contrasto viene oggi considerata il gold standard per la diagnosi di TEP con una sensibilità e specificità superiori al 90%. Permette inoltre di confermare o escludere molte delle possibili diagnosi alternative. Non possiede tuttavia un valore diagnostico assoluto e in caso di probabilità clinica elevata con TC negativa può risultare necessario ricorrere all'angiografia⁷.
• La scintigrafia polmonare, per molti anni l'esame più usato per la diagnosi di TEP, continua ad essere utile nei pazienti con controindicazioni alla TC con mezzo di contrasto per allergie o malattie renali. Consente di escludere la TEP in caso di risultato totalmente normale e di confermarla se è positiva nei pazienti con alta probabilità, ma queste due condizioni si verificano generalmente in meno del 20% dei casi, rendendo la scintigrafia polmonare un esame spesso non conclusivo, specie nel caso di pazienti con malattie cardiache o polmonari note.

Per riassumere:

• Il primo strumento da utilizzare ai fini diagnostici deve essere una scala a punti (es. Wells) per definire la probabilità clinica di TEP. Il dosaggio del D-dimero, se negativo, esclude la TEP e conclude l'iter diagnostico per i pazienti con probabilità clinica bassa, ma non è di alcuna utilità -e va pertanto omesso-nei casi a probabilità elevata.
• L'ecografia compressiva positiva per trombosi venosa conferma la diagnosi di TEV e aumenta la probabilità di TEP in presenza di sintomatologia appropriata, giustificando l'inizio di una terapia anticoagulante.
• La tomografia computerizzata (CT) multistrato rappresenta oggi lo strumento diagnostico più affidabile nel confermare o escludere la TEP (fornendo anche altri elementi diagnostici di rilievo, ad esempio riguardo al ventricolo destro): al termine dell'algoritmo proposto, consente di gestire correttamente il 98% dei casi¹² .
• L'ecocardiogramma trova indicazione per il paziente emodinamicamente instabile, nel quale la presenza di una compromissione del ventricolo destro rende molto probabile la diagnosi di TEP e autorizza la terapia. Insieme ai valori di troponina consente inoltre una stratificazione prognostica dei pazienti.

Monitoraggio e terapia
La scelta delle diverse possibilità di trattamento dipende dal rischio di mortalità e di complicanze del soggetto (Tabella 5). In tutti i casi, il paziente deve essere trattato con ossigeno con una quantità idonea a correggere l'ipossiemia (cannula nasale o con maschera di Venturi o maschera con reservoir).

Le diverse opzioni disponibili

• La terapia anticoagulante iniziale (eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare, fondaparinux) è usata per prevenire o rallentare l'estensione del trombo nelle prime fasi della malattia. Nei pazienti con sospetto medio/alto di TEP, la terapia eparinica deve essere iniziata ancora prima di raggiungere la certezza diagnostica. L'eparina non frazionata deve essere preferita nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance creatinina <30 ml/min) in quanto non escreta per via renale e nei pazienti ad elevato rischio emorragico in quanto più facilmente antagonizzabile. In tutti gli altri casi le eparine a basso peso molecolare o il fondaparinux vanno preferiti per la semplicità posologica a parità di efficacia.
• Non vi è accordo sulla utilità clinica dei trombolitici (es. alteplase, reteplase, tenecteplase). Gli autori di una recente revisione Cochrane concludono che in base alle evidenze disponibili non è possibile confermare la loro superiorità nei confronti delle eparine a basso peso molecolare¹³. La maggior parte degli studi eseguiti ha mostrato una significativa e precoce efficacia di questi farmaci nel risolvere l'ostruzione tromboembolica e nel migliorare i parametri emodinamici, ma questi effetti non sono più differenziabili da quelli dell'eparina dopo la prima settimana. Il vantaggio in termini di mortalità è meno documentato e dipende anche dal rischio emorragico del paziente (una revisione cumulativa dei diversi studi stima a circa 13% il rischio di emorragie maggiori legate all'uso dei trombolitici). Le linee guida della Società Europea di Cardiologia consigliano di riservare l'uso dei trombolitici ai pazienti con TEP ad alto rischio che presentano shock cardiogeno e/o ipotensione arteriosa persistente³. Non vanno usati nei pazienti a basso rischio².
• In casi limite (controindicazione o fallimento della trombolisi, trombi fluttuanti nelle cavità cardiache, embolizzazioni paradosse da forame ovale pervio) possono trovare indicazione l'embolectomia chirurgica o il cateterismo percutaneo per la frammentazione o suzione del trombo².
• La terapia con anticoagulanti orali ha lo scopo di prevenire la recidiva tardiva della TEP. Viene iniziata di solito in prima giornata e si associa per almeno 5 giorni alla terapia eparinica.

Le terapie cambiano a seconda della gravità del rischio

Tabella 6. Terapia nei pazienti ad alto rischio

Iniziare immediatamente la terapia con bolo di eparina non frazionata

In caso di ipossiemia, somministrare ossigeno

Correggere l'ipotensione sistemica con farmaci vasopressori e inotropi per contrastare l'insufficienza del ventricolo destro. Nei pazienti con bassa gittata sistolica e PA normale si possono usare dobutamina o dopamina; in caso di ipotensione grave, noradrenalina o adrenalina

Evitare l'infusione massiva di liquidi

In caso di arresto cardiaco, shock cardiogeno o ipotensione arteriosa persistente (PAS<90 mmHg o calo pressorio >40 mmHg per 15 minuti non dovuto ad aritmia, sepsi o ipovolemia) considerare trattamento trombotico

Nei pazienti ad alto rischio e controindicazione assoluta alla trombosi o dopo fallimento della trombolisi considerare l'embolectomia polmonare chirurgica

Modificato da Torbicki et al. 2008³

Tabella 7.Terapia nei pazienti a rischio intermedio-basso

Iniziare la terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare o fondaparinux mentre sono in corso gli accertamenti

Nei pazienti a rischio di sanguinamento e in quelli con insufficienza renale, preferire l'eparina non frazionata con un aPTT range di 1,5-2,5

Continuare la terapia anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni e sospenderla solo quando la concomitante terapia con dicumarolici ha ottenuto per 2 giorni di seguito valori di range di INR

Considerare l'uso dei trombolitici solo nei pazienti a rischio intermedio con sintomatologia di rilievo e basso rischio emorragico

Modificato da Torbicki et al. 2008³

I pazienti con problemi particolari
Le donne in gravidanza a rischio di TEP richiedono una diagnosi accurata; tutti i presidi diagnostici, compresa la TC, possono essere usati senza rischi significativi per il feto². Una CUS positiva consente di porre indicazione al trattamento evitando qualsiasi esposizione a radiazioni. In considerazione della teratogenicità dei dicumarolici si raccomanda un trattamento con una eparina a basso peso molecolare da continuare per almeno 3 mesi dopo il parto. Il pazienti con malattia neoplastica attiva presentano una condizione predisponente lo sviluppo e la recidiva della TEV, ma questo non autorizza uno screening routinario di TEP. In caso di conferma di TEP si raccomanda il trattamento con una eparina a basso peso molecolare per un minimo di 3-6 mesi, da continuare comunque sino a quando la malattia è attiva. In questi pazienti infatti la terapia eparinica a lungo termine si è dimostrata più efficace di quella con dicumarolici. I pazienti con trombi del cuore destro, in particolare se mobili, manifestano un aumento significativo della mortalità precoce da TEP. In questi casi mancano dati definitivi sulla migliore strategia, ma è richiesto un trattamento immediato così che si continua a discutere dell'efficacia dei trombolitici e dell'embolectomia.

Modalità di somministrazione dei farmaci
Eparina non frazionata
Viene somministrata per infusione endovenosa continua con un controllo PTT ogni 6 h, partendo con un bolo iniziale di 60-100 U/kg (in un adulto di 70 kg, 5.000-6.000 UI) e proseguendo con infusione con pompa siringa di 18 U/kg/h con questa velocità d'infusione programmata:

se il peso in Kg è	50	60	70	80	90	100
allora le UI/h sono	900	1.080	1.260	1.440	1.620	1.800

Modificato da Coen et al 2009⁶

  Aggiustamento dell'infusione dopo 6 ore secondo il PTT ratio

PTT ratio	Bolo supplementare/stop	Modifica infusione	Controllo PTT
<1,2	80 Ul/Kg	+4 Ul/kg/h	Dopo 6 h
1,2-1,5	80Ul/kg	+2 Ul/kg/h	Dopo 6 h
1,5-2,3	-	0	Dopo 6 h
2,3-3,0	-	-2 Ul/kg/h	Dopo 6 h
>3	STOP infusione per 1h	-4 Ul/kg/h	Dopo 6 h

da Coen et al 2009⁶

Alteplase (r TPA) Si inizia con un bolo di 10 mg, seguito da una infusione endovenosa in 2 ore di dosi variabili in base al peso corporeo sino a una dose massima complessiva di 100 mg:

se il peso in Kg è	40-45	46-50	51-55	56-60	61-65	66-70	>70
allora i mg sono	60	65	70	75	80	85	90

da Coen et al 2009⁶

Eparine a basso peso molecolare
L'enoxaparina e la dalteparina vengono utilizzate alla dose di 1 mg/kg (o 100 U/kg) per via sottocutanea ogni 12 ore¹⁴.

Fondaparinux
La dose, da somministrare per iniezione sottocutanea ogni 24 ore, varia in funzione del peso corporeo: 5 mg (< 50 kg), 7,5 mg (50-100 kg) e 10 mg (> 100 kg). Il fondaparinux deve essere usato con molta cautela nei pazienti a maggior rischio di sanguinamento (es. anziani, a basso peso corporeo, con ulcere gastrointestinali attive o emorragie intracraniche recenti)¹⁵. E' controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance creatinina < 20 ml/min).

Warfarin
Nei pazienti che necessitano di un'azione anticoagulante rapida, la dose d'induzione del warfarin è di 10 mg il primo giorno (5 mg possono essere usati negli anziani e nei soggetti a maggior rischio di sanguinamento); le dosi successive dipendono dal tempo di protrombina espresso come INR. La dose di mantenimento è compresa tra 3 e 9 mg al giorno con l'obiettivo di un INR di 2-3¹⁶. Sono necessarie almeno 72 ore perché si sviluppi pienamente l'effetto anticoagulante.

Vasopressori

Farmaco	Se	Preparare	Iniziare	Dose (pz 70 Kg)
Dobutamina	Ipotensione moderata	1 fiala in 250 ml di fisiologica	5 mcg/kg/min	21 ml/h
Dopamina	Shock	1 fiala in 250 ml di fisiologica	5 mcg/kg/min	25 ml/h
Noradrenalina	Shock	4 fiale in 250 ml di glucosata	1-2 mcg/min o 4-8 ml/h	-

Ricavato da Tartaglino, 2007 ¹⁷

Quando proseguire il trattamento orale?
La durata del trattamento di mantenimento con warfarin varia in funzione dell'andamento della malattia nel tempo, come pure in relazione a fattori genetici, personali o contingenti (Tabella 8). Le evidenze cliniche sono incomplete e il consenso tra gli Autori e le diverse linee guida non è assoluto. Nei pazienti in terapia a lungo termine il rapporto beneficio/rischio della terapia deve essere rivalutato periodicamente.

Tabella 8. Durata del trattamento con warfarin in caso di TEP*

Condizione	INR	Durata
Primo episodio transitorio in paziente con fattori di rischio reversibili	2-3	3-6 mesi
Primo episodio idiopatico	2-3	6-12 mesi, considerare terapia a lungo termine
Secondo episodio idiopatico	2-3	Terapia a lungo termine
TEP in paziente con cancro (preferire eparina a basso peso molecolare nei primi 3-6 mesi)	2-3	Fino a guarigione del cancro o terapia a lungo termine
TEP in paziente con anticorpi antifosfolipidi o 2 alterazioni trombofiliche	2-3	6-12 mesi, considerare terapia a lungo termine
TEP ricorrente con 2 o più episodi	2-3	Indefinita

*Modificato da Rottman et al, 2009⁸

Bibliografia
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Data di Redazione 04/2010