Ranolazina
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Indicazioni registrate
Terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie antianginose di prima linea come beta-bloccanti e/o calcio antagonisti, o che non le tollerano.
Proprietà farmacologiche
Ranexa è una nuova formulazione orale a rilascio prolungato contenente ranolazina, un farmaco antianginoso "add on" registrato tramite procedura centralizzata europea. Disponibile negli USA dal 2006, la ranolazina ha un meccanismo d'azione in gran parte sconosciuto, ma è probabile che alcuni degli effetti antianginosi derivino dalla inibizione della corrente tardiva di ingresso del sodio nelle cellule cardiache. Si ritiene che questo porti ad una diminuzione delle concentrazioni intracellulari di calcio e riduca gli squilibri ionici e le anomalie di ripolarizzazione durante l'ischemia, migliorando la funzione del ventricolo sinistro1,2. L'effetto antianginoso viene raggiunto senza variazioni clinicamente significative della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco si osservano a distanza di 2-6 ore. Lo stato stazionario si raggiunge in genere entro 3 giorni con la doppia somministrazione giornaliera3. La ranolazina viene in larga parte metabolizzata, principalmente dal CYP3A4 e in parte dal CYP2D6, ed eliminata con le urine e le feci. Il meccanismo di eliminazione è saturabile, con un aumento della esposizione al farmaco proporzionale all'aumentare della dose3. L'emivita è di circa 7 ore3.
Efficacia clinica
Tre studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, hanno valutato l'efficacia della ranolazina a rilascio prolungato nel trattamento dell'angina cronica stabile4-7; uno ha valutato il farmaco in pazienti con sindrome coronarica acuta (indicazione non registrata)8. Il primo, di definizione della dose, denominato MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina), ha coinvolto 191 pazienti che avevano sospeso la loro terapia antianginosa all'inizio dello studio (ad esclusione della nitroglicerina sublinguale in caso di necessità). I pazienti sono stati trattati con ranolazina (500 mg, 1.000 mg, 1.500 mg) o placebo due volte al giorno per una settimana ciascuno, in crossover5. Rispetto a quanto osservato con placebo, la durata media dell'esercizio fisico (end point primario), misurata dopo 12 ore dalla somministrazione (al momento delle concentrazioni più basse del farmaco), è aumentata in misura proporzionale alla dose: 24 secondi con 500 mg, 34 secondi con 1.000 mg e 46 secondi con 1.500 mg. Anche nel tempo di comparsa dell'angina e del sottoslivellamento di 1 mm del tratto ST (le misure di esito secondarie), la ranolazina ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo. Nei pazienti trattati con 1.500 mg, l'incidenza di effetti indesiderati e di drop out correlati è risultata molto elevata [vertigini (12,3% vs. 1% con placebo), nausea (8,6% vs. 0%), astenia (6,4% vs. 2,5%) con 3 casi di sincope] e ha indotto la ditta ad abbandonare il dosaggio di 1.500 mg nelle successive sperimentazioni4. CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina) è stato il principale studio registrativo. I pazienti con angina cronica stabile da almeno 3 mesi (n= 823) sono stati randomizzati a ranolazina (750 mg e 1.000 mg) o a placebo 2 volte al giorno in aggiunta ai farmaci antianginosi che stavano già assumendo: atenololo, amlodipina o diltiazem6. Dopo 12 settimane, ad entrambi i dosaggi, la ranolazina ha migliorato significativamente l'end point principale: la durata dell'esercizio fisico, da circa 7 minuti al momento dell'arruolamento, è aumentata di 24 secondi rispetto al placebo; la ranolazina ha ridotto anche il numero di attacchi di angina (-1 per settimana) e il consumo di nitroglicerina al bisogno rispetto al placebo. Di fronte alle perplessità del CHMP dell'EMEA che non ha giudicato ottimale il trattamento di base e ha sollevato dei dubbi sulla entità della differenza rilevata rispetto al placebo, la ditta produttrice ha condotto un'analisi "post hoc" su 249 pazienti (compresi 79 trattati con placebo, 88 con ranolazina 750 mg per 2/die) considerati in terapia di base con le dosi massime tollerate4. Rispetto a quanto osservato nell'intera popolazione, la durata dell'esercizio fisico è risultata solo leggermente più lunga. Lo studio ERICA (Efficacy of Ranolazine In Chronic Angina) ha confrontato la ranolazina (1.000 mg 2 volte al giorno) col placebo in 565 pazienti con sintomi persistenti (3 attacchi di angina per settimana nel corso dei 3 mesi precedenti) nonostante il trattamento con amlodipina alla dose massima indicata (10 mg/die)7. Il 46% assumeva anche nitrati ad azione prolungata. Durante la fase in doppio cieco della durata di 6 settimane, i pazienti trattati con ranolazina hanno avuto un minor numero di episodi di angina (end point principale) rispetto al placebo: 2,9 per settimana contro 3,3 (da una media di 5,6 all'inizio dello studio). La differenza è risultata statisticamente significativa, ma modesta, corrispondente a meno di 2 attacchi per mese. Nel gruppo ranolazina si è ridotto anche il numero medio di compresse di nitroglicerina consumate in una settimana (2 vs. 2,7 con placebo). Lo studio MERLIN-TIMI-36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischaemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes), randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, è stato impostato per valutare l'efficacia della ranolazina (in aggiunta alla terapia standard) nel trattamento a lungo termine di pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST8. Entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi, i pazienti (n=6.560) sono stati randomizzati a placebo o a ranolazina per via endovenosa sino ad un massimo di 96 ore dopodiché sono passati alla formulazione orale (1.000 mg 2 volte al giorno per la ranolazina). Dopo 12 mesi, nell'end point composito, costituito da morte cardiovascolare, infarto miocardico o ischemia ricorrente, non sono emerse differenze significative tra i due gruppi; nei pazienti trattati con ranolazina è risultata più bassa soltanto l'incidenza di ischemia ricorrente. Circa la metà della popolazione aveva una storia pregressa di angina. L'analisi di questo sottogruppo (non menzionato quale parte integrante del disegno dello studio) indica che la ranolazina ha ridotto sia il ricorso a farmaci antianginosi che la frequenza degli attacchi di angina e ha migliorato la durata dell'esercizio fisico9. Poiché i dati di sicurezza a lungo termine presentati dalla ditta erano stati originariamente giudicati insufficienti dall'agenzia europea, lo studio è servito soprattutto a completare il profilo di tollerabilità della ranolazina.
Effetti indesiderati
Negli studi clinici controllati, gli eventi avversi più comuni aventi una incidenza compresa tra l'1% e il 10%, sono stati stitichezza, nausea, vomito, capogiri, cefalea e astenia3. La sincope è risultata poco frequente (0,1%-1%), ma potenzialmente grave; nella maggior parte dei casi ha avuto una eziologia vasovagale od ortostatica e non è stata associata ad aritmie ventricolari4. Nello studio ROLE (Ranazoline Open Label Experience), che ha arruolato 746 pazienti provenienti dagli studi MARISA (n=143) e CARISA (n=603) in una fase in aperto, i due effetti indesiderati più frequentemente riportati nel periodo di osservazione di 2,8 anni sono i sono stati capogiri (12%) e stitichezza (10%)10. L'incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata negli anziani e nei pazienti sottopeso (60 kg) o con comorbidità. Nel monitoraggio post-marketing vi sono segnalazioni di insufficienza renale acuta (comprese quelle in pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale o in trattamento con farmaci interagenti)3 e un caso di dispnea in corso di esercizio fisico11. Nello studio MERLIN-TIMI 36, non sono state rilevate differenze tra ranolazina e placebo nella mortalità per qualsiasi causa e nella morte cardiaca improvvisa8. La ranolazina presenta un profilo farmacocinetico complesso. Viene largamente metabolizzata a numerosi metaboliti, uno dei quali probabilmente attivo e ha un meccanismo di eliminazione saturabile per cui ad ogni aumento della dose corrisponde un aumento più che proporzionale delle concentrazioni plasmatiche4. Secondo il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), nell'intervallo di concentrazione plasmatica corrispondente a 500 -1.000 mg per 2/die, la ranolazina causa un incremento di 2-7 msec del tratto QT3,4. Nello studio ROLE, l'aumento medio del tratto QT è stato di 2,4 msec, ma in 16 pazienti il tracciato ECG ha indicato un incremento superiore a 500 msec; non vi sono stati casi di torsioni di punta10. Nello studio condotto nei pazienti con sindrome coronarica acuta, l'incidenza di prolungamento del tratto QT è stata più frequente con ranolazina che con placebo (0,9% vs. 0,3%), senza che questo si sia tradotto in aumento delle aritmie ventricolari gravi8. L'RCP raccomanda però cautela nel trattamento di pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e di quelli trattati con farmaci che influiscono sul QT3.
Gravidanza Non vi sono dati riguardanti l'uso della ranolazina in gravidanza3.
Avvertenze Nei pazienti con insufficienza renale lieve-moderata, con insufficienza epatica lieve, con scompenso cardiaco (classe NYHA III, IV), con peso inferiore ai 60 kg e negli anziani è richiesto un aggiustamento posologico della ranolazina3.
Interazioni
La somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi) aumenta i livelli plasmatici di ranolazina di più del 60%: l'associazione è controindicata3. Un accurato aggiustamento posologico e uno stretto monitoraggio degli effetti indesiderati sono invece richiesti nei pazienti che stanno assumendo moderati inibitori del CYP3A4 (come diltiazem ed eritromicina) e della glicoproteina-P (es. verapamile, ciclosporina)3. La ranolazina va evitata nei pazienti trattati con farmaci induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina, iperico) dal momento che ne riducono drasticamente le concentrazioni plasmatiche3. La ranolazina a sua volta è un potente inibitore della glicoproteina-P e un lieve inibitore del CYP3A4 e della CYP2D6 e può aumentare i livelli ematici dei farmaci che fungono da substrati (es. antidepressivi triciclici, antipsicotici, digossina, simvastatina)3.
Dosaggio: 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane la dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima consigliata di 750 mg due volte al giorno.
Costo Alle dosi raccomandate, il costo annuale della ranolazina è 912 euro.
Bibliografa