BUSSOLA

Tolvaptan

 Mauro Miselli

Classe C del PTN. Monitoraggio intensivo

Indicazioni registrate: Trattamento di pazienti adulti con iponatriemia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). 

Proprietà farmacologiche
Tolvaptan è un antagonista orale del recettore per l’arginina vasopressina autorizzato tramite registrazione centralizzata europea nel trattamento dell’iponatriemia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH)¹.
L’arginina vasopressina è un ormone antidiuretico prodotto dall’ipotalamo che concorre alla regolazione della sodiemia stimolando il riassorbimento renale di acqua. Tolvaptan, primo farmaco ad avere questa indicazione, antagonizza i recettori V₂ nel dotto collettore del rene causando una eliminazione di acqua libera (acquaresi) e un conseguente aumento del sodio plasmatico.
Somministrato per via orale, tolvaptan viene assorbito rapidamente e provoca un aumento significativo della velocità di escrezione urinaria entro 2 ore dall’assunzione (livelli di picco plasmatico)². L’aumento del volume urinario nelle 24 ore è dose-dipendente. Dopo singole dosi orali di 15-60 mg, la velocità di eliminazione urinaria si ripristina ai valori basali dopo 24 ore². Durante le ore da 0 a 12, in media vengono escreti circa 7 litri di acqua. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 ed eliminato prevalentemente con le feci. L’emivita e di circa 8 ore. La ridotta funzionalità epatica (classi A e B di Child-Pugh) e renale (clearance della creatinina >20 ml/min) non modificano in modo significativo i parametri farmacocinetici di tolavaptan².  

Efficacia clinica
L’iponatriemia, definita come concentrazione di sodio plasmatico <135 mEq/l, rappresenta una alterazione elettrolitica frequente le cui conseguenze cliniche dipendono dalla gravità e dalla rapidità d’insorgenza. I sintomi sono prevalentemente neurologici e vanno dalla stanchezza e cefalea sino alla letargia, alla confusione mentale, alle convulsioni e al coma. Lo sviluppo di iponatriemia ipervolemica in pazienti con scompenso cardiaco o cirrosi comporta un aumentato rischio di morte. L’iponatriemia euvolemica stabile di grado lieve secondaria a SIADH è stata associata a difetti cognitivi e a disturbi della deambulazione. Il trattamento elettivo si basa essenzialmente sulla restrizione di liquidi. Se la restrizione di liquidi non ripristina un livello accettabile di natremia, l’opzione consiste nell’uso della demeclociclina, l’unico farmaco approvato con questa indicazione. La tetraciclina (non disponibile in Italia) agisce probabilmente in modo diretto bloccando l’effetto dell’ormone antidiuretico a livello dei tubuli renali³. Talora vengono utilizzati off label anche il litio e la furosemide.
I dati clinici a supporto della registrazione del farmaco provengono da 2 studi randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo in situazioni in cui non era necessario aumentare con urgenza la sodiemia in acuto. Per la sostanziale somiglianza del disegno sperimentale, i due studi (SALT-1 e SALT-2) sono stati analizzati e presentati in modo congiunto⁴. I pazienti coinvolti, complessivamente 448 (205 e 243), avevano una età media di 60 anni e presentavano una iponatriemia (concentrazione di sodio <135 mEq/l) normovolemica o ipervolemica. Nella metà dei pazienti, l’iponatriemia era di lieve entità, con un livello di sodio compreso tra 130 e 135 mEq/l; era dovuta a insufficienza cardiaca nel 30% dei casi, a cirrosi nel 28%, a SIADH e ad altre cause nel 42% circa dei casi. I pazienti sono stati randomizzati a placebo o a tolvaptan (da 15 a 60 mg al giorno in funzione della sodiemia) per un mese⁴. Il principale criterio di valutazione di efficacia consisteva nella variazione della concentrazione di sodio plasmatico dal basale (media 129 mEq/l) al termine del trattamento. Dopo 30 giorni, nel totale dei pazienti l’aumento della sodiemia con tolvaptan è stato superiore a quello osservato con placebo. La differenza è risultata significativa anche nel sottogruppo di pazienti con iponatriemia secondaria a SIADH e ad altre cause, ma per la mancanza di informazioni più dettagliate non si sa se la superiorità nei confronti del placebo sia stata altrettanto significativa anche nei pazienti con sola SIADH (pari al 25% circa dell’intero campione)⁵. La misura di esito clinico principale era basata sul punteggio relativo allo “stato di salute mentale” ottenuto col questionario di autovalutazione SF-12 Health Survey. L’analisi dei dati ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi a favore di tolvaptan nel sottogruppo di pazienti con iponatriemia da SIADH e da altre cause, ma il risultato è privo di valore non trattandosi di una scala validata per questo tipo di pazienti: i sintomi neuropsichiatrici che la scala misura non rientrano tra quelli associati alla iponatriemia causata da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico⁶.

Insufficienza cardiaca (indicazione non registrata)
Oltre che per l’iponatriemia da SIADH, la ditta produttrice aveva richiesto la registrazione del tolvaptan anche per i pazienti con insufficienza cardiaca. L’EMA ha espresso parare negativo¹. La richiesta si fondava su 2 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, aventi la stessa impostazione e raggruppati sotto il nome di EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Hearth Failure Outcome Study with Tolvaptan)^7-9. In questi studi, 4.133 pazienti ospedalizzati per aggravamento dell’insufficienza cardiaca, con segni e sintomi da sovraccarico volemico, già in trattamento con un diuretico (nella maggior parte dei casi furosemide), sono stati randomizzati a tolvaptan (30 mg al giorno) o a placebo. L’iponatriemia non rappresentava uno dei criteri di inclusione. Dopo una mediana di 10 mesi non sono emerse differenze significative tra tolvaptan e placebo sia nell’obiettivo primario, la mortalità per tutte le cause (25,9% vs 26,3%)¹ che nell’end point combinato di mortalità cardiovascolare e ricovero per insufficienza cardiaca (42% vs 40%). Non sono state rilevate differenze tra i due gruppi nemmeno nei benefici a breve termine, dopo la prima settimana di trattamento, basati sui punteggi ottenuti in un test di autovalutazione con l’ausilio di una scala analogica visiva e di una scala sulla qualità di vita.  

Effetti indesiderati
La maggior parte delle informazioni relative alla tollerabilità di tolvaptan proviene dallo studio EVEREST che ha incluso più di 4.000 pazienti con scompenso cardiaco⁷. Le reazioni avverse più comuni sono state sete (16% vs 2,1% con placebo nello studio EVEREST, 14% vs 5% negli studi Salt)^7,4 e secchezza della bocca (8,4% vs 2,1% e 13% vs 4%), conseguenti al suo meccanismo d’azione (il farmaco riduce il riassorbimento di acqua e stimola il riassorbimento di sodio). Ipernatriemia si è verificata nell’1,7% dei pazienti trattati con tolvaptan. L’incidenza di insufficienza renale e ipotensione è stata simile nei due gruppi. Il 6,2% e 3% dei pazienti trattati con tolvaptan ha manifestato pollachiuria e poliuria (vs 1,3% e 0,6% nel gruppo placebo). I casi di iperglicemia e di diabete mellito sono risultati più frequenti nel gruppo tolvaptan (3,8% e 2% vs 3,1% e 0,8% con placebo). Nel sottogruppo di pazienti cirrotici si è verificata una emorragia gastrointestinale nel 3,2% dei pazienti trattati con tolvaptan contro nessuno del gruppo placebo. Una correzione troppo rapida delle concentrazioni di sodio può indurre complicanze neurologiche (crisi convulsive, quadriparesi spastica, coma) provocate da demielinizzazione osmotica. Ad oggi non sono stati segnalati casi di complicanze neurologiche in pazienti trattati con tolvaptan, ma l’RCP raccomanda cautela nella velocità di correzione della sodiemia nei pazienti ad alto rischio di sindromi demielinizzanti (es. ipossia, alcolismo, denutrizione); in caso di correzione troppo rapida (> 12 mEq/l ogni 24 ore) della sodiemia il trattamento deve essere sospeso².

Gravidanza
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. Non vi sono dati riguardanti l’uso di tolvaptan in gravidanza².

Interazioni
Tolvaptan viene metabolizzato per via epatica dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e comporta un elevato rischio di interazioni. La somministrazione concomitante di farmaci potenti inibitori del CYP3A4 come i macrolidi, il ketoconazolo, il diltiazem aumenta sensibilmente (fino a 5 volte) i livelli plasmatici di tolvaptan, mentre la co-somministrazione di forti inibitori (es. rifampicina) li riduce in misura altrettanto rilevante².

Dosaggio: Il trattamento deve essere iniziato in ambito ospedaliero. La dose iniziale è di 15 mg una volta al giorno, da aumentare sino ad un massimo di 60 mg, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello di sodio desiderato.

Costo
Un mese di trattamento con tolvaptan, ad un dosaggio variabile da 15 a 60 mg al giorno, va da oltre 5.800 euro a 11.600 euro.
 

Bibliografia
1. European Medicines Agency. CHMP European Public Assessment Report (EPAR) for Samsca. Procedure No. EMEA/H/C/000980: 49 pages. www.emea.europa.eu.
2. Samsca. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
3. Iponatriemia da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico. Guida all’uso dei farmaci. Agenzia Italiana del Farmaco. Anno 2008, pag205.
4. Schrier R et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia (SALT-1 and SALT-2). N Engl J Med 2006; 355:2099-2112.
5. U.S. Foood and Drug Administration – Center for Dtrug Evaluation and Reasearch” Combined clinical and statistical review – NDA 22275” 23 August 2008:120 pages.
6. U.S. Food and Drug Administration “NDA 22275: tolvaptan for the treatment of hypervolemic and euvolemic hyponatriemia and for prevention of worsening hyponatriemia”, 7 pages.
7. Gheorghiade M et al. Rationale and design of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of vasopressin antagonism in heart failure: outcome study with tolvaptan (EVEREST). J Cardiac Failure 2005; 11:260-9.
8. Gheorghiade M et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST clinical status trial. JAMA 2007; 297:1332-43.
9. Gheorghiade M et al. Effects of tolvaptan in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:963-71.

Data di redazione 12/2010