BUSSOLA

Febuxostat

 Mauro Miselli

Classe A del PTN. Nota 91: limitatamente ai soggetti non controllati con allopurinolo o siano ad esso intolleranti (presenza di eventi avversi la cui severità è tale da richiedere la sospensione del trattamento).

Indicazioni registrate: Trattamento dell’iperuricemia cronica con deposito di urato (compresa un’anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa).

Proprietà farmacologiche
Il febuxostat è un inibitore della xantina ossidasi, l’enzima che catalizza il metabolismo delle purine ad acido urico; è stato registrato nel 2008 tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dell’iperuricemia nei pazienti con gotta.
Dopo somministrazione per via orale, l’assorbimento di febuxostat è rapido e completo; il picco delle concentrazioni plasmatiche si raggiunge in 1-1,5 ore¹. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato a livello epatico per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell’uridin difosfato glucuroniltransferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP) a metaboliti attivi¹. L’eliminazione avviene con le urine (49%, 3% immodificato) e con le feci (45%, 12% immodificato). Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato non è necessario un aggiustamento del dosaggio. L’emivita terminale è di 5-8 ore.

Efficacia clinica
La gotta è un disordine metabolico associato a iperuricemia, episodi acuti di artrite, depositi di urati nei tessuti sottocutanei (tofi), nefrolitiasi o altri danni parenchimali². L’iperuricemia gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia. Le indicazioni alla terapia ipouricemizzante sono la ricorrenza di episodi artritici gottosi (3 o più all’anno) e la presenza di tofi². Il farmaco più utilizzato a questo scopo è l’allopurinolo (Zyloric), che attraverso l’inibizione della xantina ossidasi previene la formazione di acido urico. La dose iniziale di 100 mg al giorno va adeguata in funzione all’obiettivo di uricemia da raggiungere sino ad una dose massima di 900 mg/die. I disturbi gastrointestinali interessano meno del 5% dei pazienti; le reazioni da ipersensibilità sono rare, ma possono essere di gravità tale da richiedere la sospensione del trattamento.
Tre studi randomizzati, in doppio cieco, hanno confrontato febuxostat con allopurinolo in pazienti con gotta e iperuricemia (acido urico serico >_ 8 mg/dl) adottando le stesse misure di esito^3,4,7. Durante i primi mesi (2 negli studi FACT e APEX, 6 nello studio CONFIRMS), i pazienti hanno assunto a scopo profilattico naproxene (500 mg/die) o colchicina (600 mcg/die) per ridurre le riacutizzazioni della gotta dovute alla mobilizzazione degli urati dai depositi tessutali.
Il primo studio (FACT), della durata di 52 settimane, ha confrontato febuxostat 80 e 120 mg/die con allopurinolo 300 mg/die in 760 pazienti, un terzo dei quali con insufficienza renale da lieve a moderata³. La percentuale di pazienti con livelli di uricemia <6 mg/dl negli ultimi 3 mesi (end point primario) è stata 53% e 62% con febuxostat 80 e 120 mg vs 21% con allopurinolo, una differenza statisticamente significativa. Tra i tre gruppi non sono invece emerse differenze nella riduzione delle dimensioni e nel numero di tofi. Durante le 8 settimane di profilassi, un numero significativamente più alto di pazienti nel gruppo febuxostat 120 mg/die ha richiesto un trattamento specifico per la riacutizzazione della gotta, ma dalla 9^a alla 52^a settimana gli attacchi di gotta hanno avuto una incidenza simile: 64% e 70% (febuxostat 80 e 120 mg) e 64% (allopurinolo). Il tasso di drop out è stato superiore nei pazienti trattati con febuxostat 80 e 120 mg (34% e 39%) rispetto a quelli trattati con allopurinolo (26%).
Nel secondo studio (APEX), 1.072 pazienti, stratificati per grado di funzionalità renale, sono stati randomizzati a febuxostat 80 mg, 120 mg e 240 mg (dose non registrata per valutare la tollerabilità), allopurinolo 300 mg (100 mg nei pazienti con insufficienza renale) o placebo⁴. Il 4% dei pazienti presentava una ridotta funzionalità renale (creatinina sierica compresa tra 1,5 e 2 mg/dl). Alle 3 ultime visite mensili, l’obiettivo della uricemia <6 mg/dl (end point primario) è stato raggiunto da un numero significativamente più alto di pazienti trattati con febuxostat 80 mg (48%) e 120 mg (65%) rispetto a quelli trattati con allopurinolo (22%) e placebo (0%). A fronte di una analoga efficacia nel ridurre gli attacchi acuti di gotta dalla 9^a settimana in poi, nelle precedenti 8 settimane di profilassi con FANS o colchicina, a richiedere un trattamento per una riacutizzazione della gotta è stato un numero significativamente più alto di pazienti del gruppo febuxostat 120 mg (36%) rispetto a febuxostat 80 mg (28%) e allopurinolo 300 mg (23%). Non sono emerse differenze significative tra i vari gruppi nella riduzione delle dimensioni e nel numero dei tofi. Il tasso di drop out è stato 35% con febuxostat 80 mg, 26% con febuxostat 120 mg e 21% con allopurinolo.
In una estensione in aperto (studio EXCEL) degli studi FACT e APEX riguardante 1.086 pazienti, febuxostat (80 e 120 mg/die) ha mantenuto la superiorità nei confronti dell’allopurinolo (300 mg/die) nel controllare i livelli di uricemia per un periodo sino a 40 mesi⁵. In un altro studio in aperto, 116 pazienti hanno assunto febuxostat 40-120 mg/die per un massimo di 5 anni; su 58 pazienti che hanno portato a termine lo studio, 54 (93%) presentavano livelli di urato serico <6 mg/dl⁶. Nei due studi in aperto, febuxostat si è associato ad una progressiva e quasi completa eliminazione degli attacchi di gotta e ad una riduzione delle dimensioni e del numero dei tofi.
Il terzo studio, CONFIRMS, di “non inferiorità”, ha confrontato febuxostat 40 mg (dose non registrata), febuxostat 80 mg e allopurinolo 300 mg (200 mg nei pazienti con insufficienza renale moderata) in 2.269 pazienti⁷. Nello studio sono stati inclusi 276 pazienti che avevano raggiunto l’obiettivo target di uricemia negli studi precedenti. Alla visita finale dopo 6 mesi, l’end point (uricemia <6 mg/dl) è stato raggiunto rispettivamente dal 45%, 67% e 42% dei pazienti trattati con febuxostat 40 mg, febuxostat 80 mg e allopurinolo.
In tutti gli studi, l’allopurinolo, anziché titolato in funzione dei livelli di acido urico, è stato utilizzato alla dose fissa di 300 mg/die, che probabilmente riflette la dose media utilizzata nella pratica clinica, ma che è molto al di sotto della dose massima raccomandata di 900 mg. Inoltre, nello studio CONFIRMS, l’inclusione di pazienti già noti per aver risposto a febuxostat può aver condizionato i risultati in favore del farmaco.

Effetti indesiderati
Negli studi clinici controllati di fase III, i pazienti trattati con le dosi registrate di febuxostat (80 e 120 mg al giorno) sono stati più di 1.000. L’incidenza e la gravità degli effetti indesiderati sono risultate simili nei vari gruppi. Gli eventi avversi più frequenti sono stati un aumento delle transaminasi 3 volte superiore i limiti di normalità (3,5%), diarrea (2,7%), cefalea (1,8%), nausea (1,7%) e rash cutanei (1,5%)⁸. Negli studi di estensione in aperto si è aggiunta l’ipertensione arteriosa. Nei pazienti trattati con febuxostat si è osservata una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari rispetto al gruppo trattato con allopurinolo sia negli studi registrativi (1,3 vs 0,3 eventi per 100 pazienti/anno) che in quelli di estensione a lungo termine (1,4% vs 0,7 eventi per 100 pazienti/anno); la differenza non è risultata statisticamente significativa^1,8. I fattori di rischio per questi pazienti comprendevano una anamnesi di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico o scompenso cardiaco. L’RCP sconsiglia febuxostat nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio¹.

Dosaggio: 80 mg una volta al giorno indifferentemente dai pasti. Con valori sierici di acido urico >6mg/dl (357 mcmol/l) dopo 2-4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di 120 mg al giorno.

Costo
Il costo di un trattamento annuo con febuxostat è di 582 euro indipendentemente dal dosaggio, nettamente più alto (14 volte) di quello dell’allopurinolo che non supera i 42 euro (anche al dosaggio massimo di 900 mg al giorno).

Bibliografia
1. Adenuric. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Cenci C e Del Favero A. Le artropatie da cristalli. IsF 2007; 31:10-5.
3. Becker MA et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. New Engl J Med 2005; 353:2450-61.
4. Schumacher HR et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel group trial. Arthritis Care Res 2008; 59:1540-8.
5. Becker MA et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol 2009; 36:1273-82.
6. Schumacher HR et al. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the Focus efficacy and safety study. Rheumatology 2009; 48:188-94.
7. Becker MA et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthrtitis Res Ther 2010; 12:R63
8. European Medicines Agency (EMA). CHMP Assessment Report for Adenuric. Procedure No. EMEA/H/C/777: 51 pages. www.emea.europa.eu.

Data di redazione 12/2010