BUSSOLA

Olanzapina pamoato

 Mauro Miselli

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato

Un astuccio contiene un flaconcino di polvere, un flaconcino di solvente e una siringa da 3 ml con pre-inserito un ago da 19 gauge e 38 mm.

Classe H. Prescrizione specialistica (neurologo, psichiatra)

Indicazioni registrate: Trattamento di mantenimento dei pazienti adulti con schizofrenia non sufficientemente stabilizzati durante un trattamento orale acuto con olanzapina orale. 

Proprietà farmacologiche
L’olanzapina è un antipsicotico di seconda generazione (atipico) che svolge un’azione antimaniacale e stabilizzante dell’umore agendo su numerosi sistemi recettoriali (in particolare serotoninergici, dopaminergici e colinergici)¹. Già in commercio come preparazione orale e soluzione iniettabile, dopo essere stata registrata tramite procedura centralizzata europea nel novembre del 2008, l’olanzapina è ora disponibile sotto forma di sospensione per uso intramuscolare a lunga durata d’azione.
La nuova formulazione long-acting è un sale di acido pamoico e olanzapina sospeso in un veicolo acquoso. Quando la sospensione viene iniettata nel muscolo, il sale si dissocia lentamente nei due componenti con un assorbimento continuo di olanzapina che dura settimane². La somministrazione intravascolare o sottocutanea comporta invece una dissoluzione molto più rapida del pamoato che si traduce in livelli plasmatici elevati di farmaco e conseguenti rischi di sovradosaggio.
L’olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi di coniugazione e ossidazione (citocromi CYP1A2 e CYP2D6) a metaboliti dotati di minore attività farmacologica². L’eliminazione prevalente è renale (57%). L’emivita è di 30 giorni rispetto alle 30 ore della somministrazione orale. In pazienti con ridotta funzionalità renale non è stata riscontrata una differenza significativa nell’emivita e nella clearance del farmaco².

Efficacia clinica
I dati di efficacia e di sicurezza dell’olanzapina pamoato derivano da 2 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo^3,4.
Il primo studio, della durata di 8 settimane, condotto su 404 adulti con diagnosi di schizofrenia e sintomi psicotici acuti, ha confrontato con placebo 2 diversi schemi di somministrazione dell’olanzapina pamoato, 210 mg o 300 mg ogni 2 settimane e 405 mg ogni 4 settimane³. I pazienti sono stati ricoverati per le prime 2 settimane, ma la maggior parte di loro è rimasta in ospedale per tutta la durata dello studio che non prevedeva la possibile supplementazione con antipsicotici orali. La riduzione del punteggio sulla scala PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) per i sintomi positivi e negativi rappresentava la misura di esito principale. Tutti e 3 i gruppi di pazienti trattati con olanzapina hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto a quelli trattati con placebo a partire dalla fine della prima settimana (dal 3° giorno con i due dosaggi maggiori). Da un PANSS totale medio al baseline di 101, le variazioni del punteggio sono state di -22,5 (olanzapina 210 mg ogni 2 settimane), -26,3 (olanzapina 300 mg ogni 2 settimane), -22,6 (olanzapina 405 mg ogni 4 settimane) e -8,5 (placebo).
Il secondo studio, di “non inferiorità”, è stato effettuato su pazienti schizofrenici clinicamente stabili (n=1.065), in prevalenza maschi di età media di 39 anni, con PANSS totale media al baseline da 54,3 a 57,8. I pazienti, trattati con olanzapina orale (10, 15 o 20 mg al giorno) per un periodo variabile da 4 a 8 settimane, sono stati poi assegnati a 5 gruppi: olanzapina long-acting a dose “molto bassa” (45 mg ogni 4 settimane), olanzapina long-acting a dose “bassa” (150 mg ogni 2 settimane), olanzapina long-acting a dose “media” (405 mg ogni 4 settimane), olanzapina long-acting a dose “alta” (300 mg ogni 2 settimane), olanzapina orale (prosecuzione del trattamento al dosaggio stabilizzato) per 24 settimane⁴. L’end point primario era rappresentato dalla riacutizzazione dei sintomi di schizofrenia misurata col peggioramento degli items della scala BPRS (Brief Psychiatric Rating Sale) per i sintomi positivi e col numero di ospedalizzazioni conseguenti l’aggravamento dei sintomi psicotici positivi. Dopo 6 mesi, 150 mg e 300 mg di olanzapina somministrati ogni 2 settimane (raggruppate per l’analisi) e 405 mg somministrati ogni 4 settimane si sono dimostrati non inferiori all’olanzapina orale (10, 15 e 20 mg al giorno) in termini di percentuale di pazienti liberi da riacutizzazioni, rispettivamente 84%, 95% e 90% vs 93%. Le dosi standard di olanzapina long-acting (150, 300 e 405 mg) sono risultate superiori alla dose più bassa di 45 mg (69%).
In termini di compliance, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con olanzapina long-acting, tranne quelli trattati con la dose più alta (300 mg/2 settimane), ha sospeso il farmaco rispetto a quelli che assumevano olanzapina orale. Il tasso di drop out è risultato infatti del 20% nel gruppo olanzapina orale, 24% nel gruppo olanzapina 300 mg/2 settimane, 30% nel gruppo 405 mg/4 settimane, 36% nel gruppo olanzapina long-acting 150 mg/2 settimane e 47% nel gruppo olanzapina 45 mg/4 settimane¹.  

Effetti indesiderati
Nello studio di mantenimento della durata di 6 mesi, gli effetti indesiderati più frequenti sono stati simili a quelli associati all’olanzapina orale: aumento di peso, insonnia, ansia, sonnolenza e cefalea⁴.
Un aumento di peso clinicamente significativo (> 7%) è stato osservato nel 21% del gruppo olanzapina orale, nel 19% dei gruppi olanzapina long-acting somministrata ogni 2 settimane e nel 15% del gruppo olanzapina long-acting somministrata ogni 4 settimane (405 mg)⁴. Analoga è stata anche l’incidenza (compresa tra l’1% e il 10%) dell’aumento di colesterolo, trigliceridi, glucosio e prolattina.
Le reazioni avverse correlate al sito di iniezione (es. dolore, edema) hanno interessato l’8% dei pazienti². Due pazienti hanno manifestato sintomi di eccessiva sedazione e delirio compatibili con un sovradosaggio di olanzapina imputabile ad una involontaria somministrazione intravascolare del farmaco⁴. I dati di sicurezza riguardanti 880 pazienti trattati con olanzapina long-acting per 22 mesi nella estensione in aperto degli studi in doppio cieco ricalcano il profilo di sicurezza noto del farmaco e confermano il rischio aggiuntivo legato alla somministrazione intramuscolare. I casi di sovradosaggio da olanzapina sono stati 26⁵. I sintomi comprendevano eccessiva sedazione (di gravità variabile sino al coma) e/o delirio (includendo confusione mentale, disorientamento, agitazione, ansia)². Altri sintomi sono consistiti in reazioni extrapiramidali, disartria, atassia, comportamento aggressivo, capogiri e convulsioni². Nella maggior parte dei casi, i sintomi si sono manifestati entro 1 ora dalla iniezione e in tutti i casi si è verificata una risoluzione completa entro 72 ore^2,5. Il rischio da sovradosaggio accidentale, comparso già nelle fasi preliminari della ricerca, ha ritardato la registrazione di oltre 1 anno da parte della FDA statunitense rispetto a quanto avvenuto in Europa. L’EMA ha imposto alla ditta produttrice l’adozione di un programma educativo specifico rivolto al personale sanitario, volto a garantire le migliori condizioni per l’uso sicuro del farmaco⁶. 

Avvertenze
L’olanzapina pamoato deve essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda nella regione glutea da operatori sanitari istruiti sulla appropriata tecnica di iniezione e in strutture dove l’accesso ad appropriate cure mediche in caso di sovradosaggio possa essere assicurata^2,6. Deve essere prestata particolare attenzione per evitare l’involontaria iniezione intravascolare o sottocutanea. Prima della somministrazione, è necessario accertarsi che il paziente venga accompagnato all’ambulatorio e non ritorni da solo alla propria abitazione^2,6. Dopo ogni iniezione, il paziente deve essere tenuto in osservazione per almeno 3 ore per verificare la possibile comparsa di segni e sintomi da sovradosaggio di olanzapina^2,6. In caso di sospetto sovradosaggio, il monitoraggio e una stretta supervisione medica devono continuare sino a completa risoluzione dei sintomi. 

Interazioni
Dal momento che l’olanzapina viene metabolizzata dal CYP1A2, i farmaci che stimolano l’isoenzima (come la carbamazepina) possono portare a riduzione delle concentrazioni plasmatiche di olanzapina, mentre i farmaci che lo inibiscono (come la fluvoxamina e la ciprofloxacina) ne aumentano i livelli plasmatici²

Dosaggio: nei pazienti trattati con 10 mg/die di olanzapina orale 210 mg/2 settimane o 405 mg/4 settimane; dopo 2 mesi 150 mg/2 settimane o 300 mg/4 settimane. In pazienti trattati con 15 mg/die olanzapina orale 300 mg/2 settimane; dopo 2 mesi 210 mg/2settimane o 405 mg/4 settimane. Nei pazienti trattati con 20 mg/die di olanzapina orale 300 mg/2 settimane sia come dose di partenza che di mantenimento.

Costi
L’olanzapina long-acting ha un costo 2,5 volte superiore a quello della dose orale equivalente. Il costo risulta superiore a quello dell’altro antipsicotico atipico disponibile, il risperidone, e nettamente più alto rispetto a quello degli antipsicotici tradizionali a lunga durata d’azione.