DALLA MEDICINA GENERALE

I traumi sono tuttora una delle principali cause di morte al mondo. Ogni anno più di 1 milione di persone muoiono per le conseguenze di un incidente stradale. Gli incidenti stradali rappresentano oggi la nona causa di morte e di invalidità, ma si prevede che nel 2020 diventeranno la terza causa¹. Un problema così importante può essere affrontato con svariate modalità e su diversi fronti, innanzitutto con misure volte alla prevenzione del rischio, come l'imposizione di limiti di velocità più restrittivi o un controllo intensivo dell'alcolemia dei conducenti, oppure con iniziative di interesse medico volte a ridurre il tasso di mortalità legato agli incidenti.  

Emorragie: principale causa di morte
Circa un terzo delle morti per trauma che si verificano in ospedale è causato da una emorragia. L'emorragia gioca un ruolo prioritario anche nel determinare le insufficienze multiorgano². E' stato calcolato che tra le persone che muoiono ogni anno per trauma, l'emorragia è responsabile di circa 600.000 decessi³. 

  L'emostasi
I traumi, così come gli interventi chirurgici maggiori, inducono le stesse risposte emostatiche e in entrambe le situazioni l'ingente perdita di sangue rappresenta una sfida estrema al sistema emostatico. L'arresto fisiologico del sanguinamento e il mantenimento di un adeguato volume circolatorio sono assicurati da un meccanismo emostatico di cui è parte integrante il sistema fibrinolitico, basato sulla conversione del plasminogeno in plasmina, un enzima che dissolve i coaguli di fibrina. 
Questa via, però, non è la sola in grado di attivare il meccanismo. La plasmina viene prodotta anche in seguito ad attivazione endoteliale, rilascio di un attivatore tissutale del plasminogeno e da un meccanismo mediato dalla callicreina⁴. I due principali attivatori del plasminogeno, presenti in molte cellule e tessuti, sono quelli tessutali e quelli legati all'urokinasi. L'attività di questi meccanismi emostatici viene bilanciata da diversi modulatori che inibiscono l'attività del plasminogeno⁵. La conclusione è che normalmente l'attività fibrinolitica si trova ad un livello di equilibrio tra fibrinolisi o antifibrinolisi. 
In caso di danno tessutale dovuto a trauma o ad intervento chirurgico, questo equilibrio salta perché si genera una fibrinolisi da danno tessutale che contribuisce alla emorragia e alla coagulopatia⁶. Non sorprende perciò che in ambito chirurgico siano stati utilizzati farmaci antifibrinolitici come l'acido aminocaproico, analoghi della lisina e l'acido tranexamico^7-9. Gli antifibrinolitici si sono dimostrati in grado di diminuire il fabbisogno di sangue senza aumentare il rischio di complicazioni post-operatorie¹⁰. 

Acido tranexamico
L'acido tranexamico è un derivato sintetico dell'aminoacido lisina con attività antifibrinolitica. Grazie alla elevata affinità per i siti di legame del plasminogeno con la lisina, il farmaco inibisce competitivamente l'attivazione del plasminogeno in plasmina con l'effetto finale di bloccare la fibrinolisi. A concentrazioni più alte, inibisce non competitivamente la plasmina. Il farmaco è stato utilizzato sinora per prevenire o trattare il sanguinamento dovuto a fibrinolisi eccessiva, in caso di emorragia mestruale e, più in generale per la prevenzione e il controllo dei sanguinamenti^5,6,7. Nella chirurgia elettiva (53 RCT su 3.836 pazienti), l'acido tranexamico ha ridotto la necessità di emotrasfusioni di un terzo, pur senza comportare una riduzione significativa della mortalità¹⁰. L'analogia delle risposte emostatiche in caso di intervento chirurgico e di trauma ha portato alla realizzazione di uno studio randomizzato, su un'ampia casistica e con misure di esito "forti" nel contesto specifico della traumatologia stradale, il primo nel suo genere.  

Lo studio CRASH-2
Lo studio, denominato CRASH-2 (Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Hemorrhage-2 consortium), è uno studio indipendente, condotto in 274 ospedali di 40 Paesi. Ha valutato l'esito della somministrazione precoce di acido tranexamico sulla mortalità, gli eventi occlusivi vascolari e il fabbisogno di sangue in 20.211 pazienti con trauma maggiore ed ad alto rischio di emorragia significativa o con emorragia significativa in atto¹⁴. Lo studio non prevedeva una stratificazione dei pazienti in funzione della gravità della loro condizione clinica.
L'acido tranexamico è stato somministrato entro 8 ore dall'incidente stradale in una prima dose di carico di 1 g in 10 minuti e una seconda dose di mantenimento, anch'essa da 1 g, infusa in 8 ore. L'end point primario era rappresentato dal decesso in ospedale per qualsiasi causa nelle 4 settimane successive al ricovero. Rispetto al placebo, l'acido tranexamico ha diminuito la mortalità totale dal 16% al 14,5%, corrispondente ad una riduzione del rischio assoluto dell'1,5%¹⁴. La differenza non risulta solo significativa dal punto di vista statistico, ma clinicamente molto importante: in pratica si traduce in una vita salvata ogni 60 pazienti trattati. 
Nello specifico, i decessi per emorragia sono passati da 574 con placebo (5,7%) a 489 (4,9%) con acido tranexamico. Il farmaco ha ridotto la mortalità di circa 1/6 senza aumentare i rischi trombotici; l'incidenza di eventi occlusivi vascolari, fatali e non fatali, (ictus, infarto miocardico, embolia polmonare, TVP) è risultata rispettivamente pari a 0,3% e 1,4% nel gruppo trattato con acido tranexamico e 0,5% e 1,5% nel gruppo trattato con placebo. 
Tra i due gruppi non sono emerse differenze nella necessità di emotrasfusioni e nel ricorso alla chirurgia; la percentuale di pazienti trasfusi è stata 50% con acido tranexamico e 51% con placebo (con lo stesso valore mediano di unità trasfuse), mentre quella dei pazienti che hanno richiesto l'intervento chirurgico è stata 48% sia con acido tranexamico che con placebo. 
Lo studio lascia aperte aree di incertezza sul meccanismo con cui l'acido tranexamico riduce il rischio di morte nei pazienti con trauma; non si capisce infatti per quale motivo non abbia ridotto la necessità di emotrasfusioni né comportato anche una riduzione dei decessi da insufficienza multiorgano e da trauma cranico¹⁴. Va detto comunque che il farmaco ha prodotto risultati incontrovertibili e può rappresentare uno dei cambiamenti più significativi nel trattamento del trauma. E le ragioni sono diverse. Nell'editoriale di commento dello studio, Jerrold H. Levy, anestesista della Emory University di Atlanta, negli USA, osserva che "un aspetto cruciale dell'idea originale dello studio è stata quella di ridurre l'emorragia con l'impiego di un antifibrinolitico"⁸. E questo porta a una chiave di lettura ematologica anziché traumatologica del trial. 

Conclusioni
Lo studio CRASH-2 è un esempio importante delle complesse relazioni tra coagulazione, fibrinolisi, infiammazione ed esiti finali dopo un danno tissutale. L'inibizione della fibrinolisi con l'acido tranexamico dopo un trauma maggiore è un meccanismo importante per ridurre la mortalità. Sulla base dei risultati si stima che il farmaco potrebbe evitare ogni anno 27.200 decessi in Cina, India, Stati Uniti e Gran Bretagna e 55.000 nel mondo¹⁴. Ragione che ha spinto gli autori a considerarlo meritevole dell'inserimento della lista OMS dei farmaci essenziali.

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  Informazioni sui Farmaci, Anno 2010, n. 6