IL PUNTO SU

Introduzione 
Il testosterone è la molecola più impiegata nella terapia dell'ipogonadismo maschile. Altri principi attivi androgenici con azione anabolizzante vengono utilizzati per indicazioni (osteoporosi, anemia aplastica, angioedema ereditario etc.) che non comprendono la terapia sostitutiva del deficit di produzione androgenica del maschio. 
L'enfasi attribuita ai danni derivanti dall'impiego inappropriato di questi farmaci (per incrementare le masse muscolari o migliorare le prestazioni sportive) ha gettato cattiva luce su questa terapia estendendo erroneamente anche all'impiego del testosterone a dosi esclusivamente "sostitutive" gli effetti sfavorevoli di dosi elevate o di prodotti sintetici. 
L'immissione in commercio di nuove formulazioni di testosterone e l'emanazione del decreto ministeriale (3 feb. 2006) contenente la lista dei farmaci ritenuti doping rendono necessaria una revisione delle scelte terapeutiche ora possibili, delle modalità prescrittive e della corretta gestione di una terapia sostitutiva, tenendo conto delle linee guida più recenti ^1-4. 
L'analisi accurata di questi documenti consente di rilevare una situazione preoccupante: la produzione scientifica disponibile è per lo più di qualità modesta e molte raccomandazioni vengono supportate solo da evidenze giudicate, dai panel di esperti, "very low-quality". 
Le scelte che si devono fare nella pratica quotidiana non hanno perciò il supporto di grandi studi osservazionali o sperimentali come quelli disponibili ad esempio nella valutazione della terapia sostitutiva femminile. Al momento, la forza delle raccomandazioni e dei suggerimenti risulta perciò limitata.

Terapia con androgeni: quando prescriverla 
Le linee guida^1-4 concordano sulla necessità di una diagnosi di ipogonadismo prima di decidere di somministrare testosterone. La diagnosi deve essere basata su dati clinici e deve essere suffragata da bassi livelli sierici di testosterone (testosterone totale <2,0-2,4 ng/ml). Inoltre, sanciscono chiaramente la non opportunità di screening di popolazione o di case-finding durante accertamenti per altri motivi in quanto il semplice riscontro di bassi valori di testosterone non è ritenuto motivo sufficiente per iniziare un trattamento se non vi sono problemi clinici importanti riconducibili al deficit di androgeni¹. 
Per contro, nessun trattamento dovrebbe essere iniziato con livelli normali di testosterone, pur in presenza di sintomi suggestivi per ipogonadismo (Tabella 1), così come dovrebbero essere evitate terapie ex-adiuvantibus in pazienti con una diagnosi clinica ma privi di valutazione ormonale o di un'analisi delle possibili aree di controindicazione alla terapia^1-3. 
Le linee guida sono infine concordi sulla necessità di stabilire un corretto inquadramento etiologico prima di iniziare un trattamento sostitutivo (Tabella 2). Andranno quindi escluse condizioni patologiche di ipogonadismo maschile che potrebbero trarre benefici anche da altri trattamenti (es. lesioni ipofisarie da trattare con dopamino-agonisti o chirurgia). 

Ipogonadismo primitivo o secondario 
I pazienti con danno testicolare o ipofisario sono per definizione i candidati ideali alla terapia sostitutiva con testosterone, soprattutto se di giovane età. L'impiego di testosterone in dosi adeguate risulta efficace nel ristabilire sia la funzione sessuale⁵ che le funzioni metaboliche androgenocorrelate⁶. In questi pazienti la terapia dovrebbe essere idealmente condotta per un periodo molto lungo, anche oltre il raggiungimento dell'età adulta, nonostante manchino dati di sicurezza a lungo e lunghissimo termine. I pazienti dovrebbero comunque essere avvisati della necessità di un monitoraggio regolare sugli effetti del trattamento. 
La decisione terapeutica dovrebbe tenere conto, oltre ovviamente della valutazione beneficio/rischio, anche dei progetti di fertilità del paziente, in quanto il trattamento con androgeni è in grado di sopprimere la spermatogenesi, a differenza della terapia con gonadotropine. 

Andropausa o ipogonadismo età-correlato? 
Con l'aumento dell'età, nell'uomo si assiste normalmente ad una riduzione della produzione di testosterone e parallelamente ad una riduzione della forza muscolare e delle prestazioni sessuali. Questa condizione viene spesso etichettata come "menopausa dell'uomo" oppure "andropausa", terminologie che le associazioni mediche suggeriscono di evitare in quanto fuorvianti e, più spesso, del tutto errate. 
I soggetti che presentano livelli subnormali di testosterone legati all'età e con LH normale o basso vengono definiti come affetti da "ipogonadismo età correlato" o ad insorgenza tardiva (LOH - Late Onset Hypogonadism). La definizione corrisponde alla precedente PADAM (deficit androgenico parziale del maschio anziano)⁷ ed identifica una condizione diffusa che si ritiene interessi circa il 60% dei maschi oltre il 65° anno di età. Proprio perché così diffusa, è essenziale distinguere le situazioni in cui sono presenti i sintomi di ipogonadismo da quelle subcliniche. Queste ultime, che sono la maggioranza, non beneficiano del trattamento sostitutivo. Inoltre, poiché in questa categoria di età^1,2 gli effetti sfavorevoli legati alla terapia sostitutiva sono più frequenti, non andranno ricercate in modo sistematico. 
Nonostante esista qualche discrepanza, la maggioranza degli esperti ritiene diagnostici di LOH livelli di testosterone totale < 2,0 ­ 2,4 ng/ml (dosati in almeno 2 prelievi in giorni distinti) ^1,2,5 . 
Nei pazienti in cui la lieve riduzione fisiologica del testosterone è al limite inferiore del range di normalità per l'adulto (2,5-3,5 ng/ml) e i valori di LH sono normali, la somministrazione di testosterone - pur riportando nella norma i livelli ormonali - risulta in genere inefficace nel migliorare i sintomi al di là di un effetto placebo⁸. 

I pazienti "critici" 
In alcune categorie di pazienti più esposti ai danni derivanti dal difetto di produzione di antiandrogeni, la terapia sostitutiva è stata riconosciuta utile per prevenire o curare i problemi legati alla carenza di testosterone¹. 
I pazienti affetti da infezione da HIV, con perdita di peso e bassi livelli di testosterone hanno mostrato di trarre beneficio da una terapia sostitutiva protratta sino a 12 mesi con conservazione del peso, rallentamento della evoluzione degli indici di immunodeficienza e miglioramento clinico⁹. 
Allo stesso modo, in pazienti affetti da patologie gravi in cura protratta con dosi di glucocorticoidi superiori a 7,5 mg di prednisone, una terapia per 6-12 mesi con androgeni può migliorare i sintomi e produrre risultati favorevoli anche sul risparmio di massa ossea o sull'incremento della massa magra¹⁰. 
Queste indicazioni, tuttavia, non sono ancora ricomprese fra quelle autorizzate in Italia per le preparazioni di testosterone. E' possibile comunque prescriverle ­ ovviamente in fascia C ­ in base all'articolo 3, comma 2 del D.L. n.23 del 17.02.1998, successivamente convertito in legge L.94 dell'8.04.98, che consente al medico, in singoli casi, di prescrivere un farmaco al di fuori delle indicazioni autorizzate qualora ritenga che il paziente non possa essere utilmente trattato con i medicinali che hanno già quella indicazione terapeutica. Tale impiego, tuttavia, deve essere noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. L'impiego di farmaci al di fuori delle indicazioni registrate avviene sotto la responsabilità del medico prescrittore; il paziente deve esserne informato e dare il suo consenso. 
Anche se l'indicazione "osteoporosi" è stata approvata per diverse formulazioni di testosterone (e di altri prodotti definiti anabolizzanti a livello osseo), i dati disponibili si riferiscono a studi non randomizzati, su esiti surrogati quali l'aumento della densità minerale o la riduzione degli indici di rimaneggiamento osseo, ma non sulle fratture, che rappresentano il vero esito importante su cui si dovrebbero misurare i risultati degli studi¹¹. La terapia con testosterone può avere una indicazione accettabile solo nei pazienti con osteoporosi¹² per i quali sia stato riconosciuto un deficit androgenico.

Quali farmaci utilizzare
Il testosterone è disponibile in numerose preparazioni farmaceutiche con caratteristiche e modalità di impiego differenti tra loro. Negli ultimi anni sono state commercializzate nuove formulazioni transdermiche, transbuccali e parenterali a lunghissima emivita e altre lo saranno a breve (Tabella 3). 

Formulazioni orali
Il testosterone somministrato per os ed assorbito per via portale viene inattivato quasi totalmente a livello epatico. Per questo la ricerca ha percorso due diverse direzioni per ottenere effetti terapeutici: 

1. l'addizione di catene laterali finalizzate a rallentare l'inattivazione epatica (es. 17alfa-metiltestosterone); 
2. la solubilizzazione in eccipienti idonei ad essere assorbiti per via linfatica bypassando il filtro epatico (testosterone undecanoato in acido oleico). 

I derivati del 17alfa-metiltestosterone si sono rivelati tossici per il fegato e il loro impiego viene generalmente sconsigliato^1-3. In Italia, l'unica specialità registrata non è più in commercio. 
Il testosterone undecanoato in acido oleico viene assorbito per via linfatica ed immesso nel circolo venoso. I livelli ematici che si ottengono sono tuttavia molto variabili anche nello stesso individuo per cui gli effetti terapeutici sono poco prevedibili e sono necessarie di solito dosi superiori a quelle riportate in scheda tecnica. Il prodotto viene este 
samente trasformato in diidrotestosterone (DHT) innalzando il rapporto DHT/T in misura superiore alle altre formulazioni¹³. Gli studi clinici a disposizione mostrano, in soggetti ipogonadici, effetti favorevoli sul senso di benessere, sulle prestazioni sessuali e sul rapporto massa magra/massa grassa^14-16 anche se le casistiche sono limitate e la durata degli studi non supera i 12 mesi. Il farmaco induce un incremento della massa ossea in sede vertebrale dopo 6 mesi di trattamento¹⁷ ma non vi sono dati riguardo alle fratture. 
Il prodotto è in commercio in capsule contenenti 40 mg di testosterone, le dosi consigliate sono di 40-80 mg 2-3 volte/die, da somministrare dopo i pasti per ottenere il massimo dell'assorbimento¹⁸.

Preparati iniettabili 
Con la somministrazione parenterale il testosterone raggiunge rapidamente livelli di picco sovrafisiologici e di breve durata per cui, al fine di ovviare alla necessità di iniezioni frequenti, sono state allestite preparazioni dove l'ormone viene esterificato con composti che ne rallentano il rilascio. I dati clinici più consistenti riguardano il testosterone enantato^19,20, ma sono disponibili dati anche per il testosterone cipionato, testosterone propionato e per una miscela di diversi esteri (propionato, fenilpropionato, isocaproato, decanoato) ^21-23.
Queste formulazioni iniettive "tradizionali", disponibili da decenni, differiscono tra loro per il tipo di estere e di eccipiente e differiscono di conseguenza per la frequenza di somministrazione richiesta. Sono tutte caratterizzate da una diversità interindividuale nella risposta e, sotto il profilo farmacocinetico, i periodi di sottodosaggio ed iperdosaggio producono una inevitabile variabilità negli effetti terapeutici^24,25 anche nel singolo paziente. Sono quindi lontane dal fornire una risposta soddisfacente alle esigenze dei pazienti con ipogonadismo. 
La recente disponibilità di una preparazione iniettabile di testosterone undecanoato in olio di ricino con lunghissima emivita apre una interessante prospettiva nella terapia sostitutiva a lungo termine²⁶. Con la somministrazione intramuscolare di 1.000 mg di testosterone undecanoato si raggiunge lo steady state con due iniezioni a distanza di 6 settimane e i livelli ematici raggiunti si mantengono relativamente stabili per circa 12 settimane. Sono così sufficienti, a seconda di fattori individuali (come il peso), 4-6 somministrazioni annuali^27,28. La comodità d'impiego è indubbiamente un elemento favorevole, ma deve essere valutata alla luce dei possibili problemi derivanti dalla lunga esposizione al farmaco in caso di comparsa di effetti indesiderati, soprattutto in pazienti anziani¹.

Preparati transbuccali 
La permeabilità della mucosa orale ha consentito la produzione di una formulazione di testosterone a lento rilascio per applicazione trans-buccale²⁹. Il sistema (Striant tavolette bioadesive, non ancora in commercio in Italia), contenente 30 mg di testosterone, viene applicato ogni 12 ore a livello della guancia (sopra gli incisivi), alternando la sede di applicazione, e consente di ottenere livelli sierici di testosterone e DHT relativamente costanti. Questa modalità di somministrazione viene di solito ben tollerata, anche se il 16% dei pazienti trattati riporta irritazione nella sede di applicazione³⁰. Ad ogni visita durante il trattamento occorre valutare lo stato della mucosa orale¹.

Preparati transdermici
Alle prime formulazioni transdermiche a matrice da applicare sotto forma di cerotto si sono aggiunte le formulazioni di testosterone in gel idroalcolico all'1% da applicare su cute glabra e non lesionata. Queste ultime forniscono buoni risultati clinici senza provocare le reazioni cutanee riportate nel 27% dei pazienti trattati con i "cerotti". In Italia, gli unici preparati androgenici transdermici attualmente disponibili sono i gel di testosterone. Esistono due diverse formulazioni commercializzate in differenti unità posologiche: Androgel®, Testogel®,entrambi in bustine monodose da 50 mg, e Testim® distribuito in tubi monodose da 50 mg. La formulazione idroalcolica del Testim, a parità di dose sembra indurre livelli sierici complessivi superiori a quelli della formulazione di Testogel ed Androgel³¹. 
Gli studi pubblicati sono, al momento, poco numerosi, soprattutto per quanto riguarda raffronti con altre formulazioni androgeniche orali o iniettabili. 
I dati a disposizione indicano che, in pazienti ipogonadici, la monosomministrazione di 50­100 mg al mattino consente di riprodurre un profilo circadiano dei livelli di testosterone simile a quello fisiologico^32-34. Gli studi clinici mostrano un'efficacia clinica apprezzabile, espressa da scale soggettive di valutazione dell'umore e dell'attività sessuale. I risultati clinici sono correlati ai livelli sierici di testosterone indotti dalla terapia³⁵; la dose di 50 mg (corrispondente ad una sola unità terapeutica - la bustina od il tubo di gel) ha prodotto esiti soddisfacenti solo nel 66% dei pazienti, mentre i restanti sono stati costretti ad aumentare la dose a 75mg (formulazione non disponibile in commercio)³⁶.
Per quanto riguarda gli effetti di questi preparati sul metabolismo osseo sono disponibili al momento solo dati su end-point surrogati (le variazioni dei marcatori di riassorbimento osseo e la densità minerale ossea) e non sull'incidenza di fratture in prevenzione primaria o secondaria. I dati indicano una riduzione significativa del rapporto telopeptide/creatinina ed un aumento della densità minerale ossea solo nei pazienti trattati con dosi relativamente elevate (100 mg di testosterone gel³⁷). 
La loro introduzione in commercio relativamente recente non consente al momento di disporre di dati di sicurezza sul lungo periodo, ma il profilo di sicurezza di questi preparati a breve e medio termine sembra favorevole³⁰. I dati di farmacovigilanza relativi a circa 9 milioni di confezioni vendute mostrano, oltre agli effetti avversi tipici degli androgeni (iperplasia prostatica, aumento dell'ematocrito, ginecomastia, edemi, etc.), anche un 6-10% di reazioni cutanee nel sito di applicazione (eritema, disidratazione). 
 

Modalità di prescrizione 
La prescrizione degli androgeni è un atto medico non riservato allo specialista per cui tutti i medici hanno titolo a prescrivere preparati androgenici per le indicazioni autorizzate. La ricettazione, salvo i casi previsti in fascia A, dovrebbe avvenire sul ricettario personale (la cosiddetta "ricetta bianca"). In tal caso le ricette sono ripetibili nei modi previsti dalla legge: la ricetta viene trattenuta dal paziente dopo il timbro della farmacia; con lo scontrino e la ricetta il paziente può portare in detrazione parziale la spesa sostenuta. La ricetta non è normalmente soggetta a controlli particolari se non per le prescrizioni in fascia A (oppure per le preparazioni galeniche) dove viene ovviamente tracciata l'identità del paziente e del medico prescrittore. 
La redazione del piano cura, che ammette alla prescrizione di alcune specialità di androgeni in fascia A, resta invece esclusivo compito degli specialisti dei centri individuati dalle regioni (Centri Universitari o delle Aziende Sanitarie). La prescrizione in fascia A in pazienti sprovvisti del regolare piano cura rilasciato da una struttura autorizzata comporterà per il medico il rimborso al SSN del costo delle terapie prescritte. 
Il rischio che questi prodotti vengano impiegati per scopi diversi dalla terapia sostitutiva (sono infatti inclusi nell'elenco dei prodotti dopanti - DM. 3 feb. 2006) è reale e il testosterone o altri anabolizzanti possono venire richiesti da giovani dediti a pratiche sportive o culturistiche. Queste prescrizioni inappropriate, tuttavia, sono difficilmente tracciabili, viste le modalità di erogazione che non prevedono in farmacia la registrazione delle generalità del paziente o del medico in caso di ricetta personale non SSN. E' possibile comunque che, nell'ambito di indagini sul doping sportivo, vengano effettuati accertamenti sulla appropriatezza delle prescrizioni: le attività di controllo dei NAS hanno consentito di identificare situazioni anomale sanzionate severamente in base a quanto previsto nella legge sul doping. Gli atleti, all'atto della prescrizione di androgeni, dovrebbero essere informati chiaramente del rischio di identificazione del trattamento come doping con le relative sanzioni.

Scelta della terapia e istruzioni per l'uso 
Prima di iniziare la terapia dovrebbe essere valutato attentamente il rapporto beneficio/rischio, per quel singolo paziente, in quella definita fase della vita: le finalità della terapia ed i rischi ad essa connessi possono infatti cambiare con l'età e con situazioni specifiche (desiderio di fertilità, situazioni patologiche o necessità cliniche intercorrenti). 
La scelta del prodotto da utilizzare dovrebbe tenere conto delle prove di efficacia, delle caratteristiche farmacocinetiche ma anche delle preferenze del paziente visto che la disponibilità di numerose formulazioni farmaceutiche consente di scegliere tra diverse ipotesi terapeutiche con vie e modalità di somministrazione molto diverse tra loro. 
Ad esempio, la lunghissima emivita del testosterone undecanoato in olio di ricino rappresenta un vantaggio nella terapia sostitutiva dei pazienti giovani con ipogonadismo, ma può creare problemi nell'eventualità di dover interrompere il trattamento. Per contro, i prodotti per somministrazione transdermica o transbuccale possono risultare più sicuri sotto questo punto di vista ma richiedono una buona regolarità nell'utilizzo e cautela per evitare il contatto fisico con l'area di applicazione per la possibilità di trasferire il preparato per contatto anche diverse ore dopo l'applicazione. 

Monitoraggio del trattamento: un vero "Programma assistenziale" 
La documentazione complessiva beneficio/rischio della terapia ormonale sostitutiva nel maschio è purtroppo limitata: gli studi sono in alcuni casi di qualità modesta e sono carenti soprattutto nella valutazione dei potenziali effetti a lungo termine (sia favorevoli che avversi). 
E' essenziale, perciò, una volta esclusi i pazienti a rischio, concordare un programma di monitoraggio accurato che rappresenta l'unico strumento per potere raccogliere dati sugli effetti attesi della cura ed individuare tempestivamente l'espressione di potenziali rischi correlati. 
Ovviamente la modalità e l'intensità dei controlli sono diverse nei pazienti trattati per ipogonadismo primitivo o secondario in età giovanile rispetto a quelle necessarie in pazienti affetti da LOH in un'età dove la frequenza ed il rilievo degli effetti avversi sono decisamente superiori.

Una meta-analisi³⁸ eseguita su 19 studi clinici randomizzati ha analizzato gli effetti avversi rilevati nei pazienti trattati con testosterone per LOH: i pazienti trattati presentano un aumentato rischio di eventi prostatici e un aumento dell'ematocrito. In seguito a somministrazione di androgeni, inoltre, viene descritta nel 20% dei casi la comparsa di acne, ginecomastia e, più raramente, la comparsa o il peggioramento di apnee ostruttive nel sonno o di edemi, soprattutto in associazione a corticosteroidi e corticotropina. Sono riportati, infine, anche scatenamento di crisi epilettiche e aggravamento di sindromi cefalalgiche. 
La somministrazione di androgeni induce regolarmente un abbassamento della produzione epatica di SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) con conseguente possibile aumento della quota libera dei farmaci normalmente legati a tale "serbatoio circolante". Il fenomeno diviene clinicamente rilevante nel caso di terapie con anticoagulanti orali che vedono aumentare transitoriamente la propria efficacia³⁹ oppure nel caso dei beta-bloccanti la cui clearance può essere aumentata⁴⁰.
Queste potenziali interazioni o effetti avversi (assieme alla possibile positività ai controlli antidoping se il paziente è un atleta) dovrebbero venire comunicate ai pazienti nel momento in cui si instaura la terapia e durante il successivo monitoraggio. 

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2006, n.5