BUSSOLA

Erlotinib

 M.Miselli

 R.Giroldini

Classe H OSP2.

Indicazioni registrate: Trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime terapeutico.

Proprietà farmacologiche
Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico umano (EGFR). L'EGFR è un recettore cellulare di superficie con dominio intracellulare tirosin-chinasico coinvolto nella regolazione della proliferazione e della sopravvivenza cellulare. L'EGFR viene iperespresso in alcuni tipi di tumori. La sensibilità dei tumori polmonari agli inibitori della tirosina chinasi sembra manifestarsi principalmente in tumori con mutazioni somatiche nel dominio tirosin-chinasico dell'EGFR. Queste mutazioni risultano più frequenti in adenocarcinomi che colpiscono persone che non hanno mai fumato e nei pazienti asiatici^1,2. In commercio è disponibile un test immunoistochimico per misurare l'espressione dell'EGFR nel tessuto tumorale, mentre solo pochi laboratori di ricerca sono in grado di valutare lo stato della mutazione EGFR nei tumori; ad oggi, nessuno dei due test viene comunemente utilizzato nella gestione dei pazienti con tumori polmonari.
Somministrato per via orale, erlotinib raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche dopo circa 4 ore e viene metabolizzato nel fegato dal sistema microsomiale epatico, soprattutto dal CYP3A4 e in minor misura dal CYP1A2³. Viene escreto principalmente sotto forma di metaboliti attraverso le feci (> 90%), mentre l'eliminazione renale riguarda solo una piccola parte (9% circa) della dose somministrata³. L'emivita è di circa 36 ore.

Efficacia clinica
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, la chemioterapia, basata sul cis-platino, comporta solo un modesto miglioramento in termini di sopravvivenza⁴; la risposta è di breve durata e il tempo alla progressione della malattia di 3-5 mesi. La chemioterapia di seconda linea con docetaxel (75mg/m²) può aumentare la sopravvivenza mediana di circa 3 mesi rispetto al miglior trattamento di supporto (7,5 vs. 4,6 mesi)⁵, ma andrebbe considerata solo nei pazienti in buone condizioni generali.
L'efficacia di erlotinib è stata valutata in uno studio controllato, in doppio cieco, condotto su 731 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di uno o due regimi di chemioterapia (50% circa in ogni gruppo)⁶. L'età media dei pazienti era di 62 anni, due terzi erano maschi, un terzo presentava un performance status di 2 e il 9% di 3. I pazienti sono stati randomizzati (in rapporto 2:1) a erlotinib, 150 mg al giorno per via orale, o a placebo. La frequenza di risposta è stata dell'8,9%, con una sopravvivenza globale mediana (la principale misura di esito) significativamente più lunga nel gruppo erlotinib rispetto al gruppo placebo (6,7 vs. 4,7 mesi). La differenza tra i due gruppi nella qualità di vita, valutata su una scala a punti, non è risultata, però, statisticamente significativa. L'analisi per sottogruppi ha dimostrato come le variabili adenocarcinoma, sesso femminile, condizione di non fumatore, origine asiatica e positività per EGFR (almeno il 10% di cellule tumorali EGFR-positive) possano avere un effetto favorevole indipendente ai fini della sopravvivenza, ma si tratta di indicazioni provenienti da analisi a posteriori e come tali da confermare e validare in studi prospettici.
In due studi controllati, randomizzati, realizzati su oltre 2.000 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non trattati in precedenza, l'erlotinib non ha migliorato la frequenza di risposta o la sopravvivenza complessiva rispetto al placebo^7,8. Il primo ha confrontato l'associazione erlotinib + carboplatino + paclitaxel con l'associazione placebo + carboplatino + docetaxel in 1.079 pazienti⁷; l'altro studio ha confrontato erlotinib + cisplatino + gemcitabina con placebo + cisplatino + gemcitabina in 1.172 pazienti⁸. La sopravvivenza mediana (la misura di esito principale) non è risultata statisticamente diversa tra i due gruppi (rispettivamente 324 vs. 319 giorni e 301 vs. 309 giorni).

Effetti indesiderati
Nello studio di 2^a linea, la comparsa di effetti indesiderati ha richiesto una riduzione del dosaggio nel 19% dei pazienti e la sospensione dell'erlotinib nel 5%⁶. Gli eventi avversi più frequenti sono stati di tipo gastrointestinale: diarrea (54%, grave nel 7%), nausea (33%), vomito (23%) e stomatite (17%, grave in meno dell'1% dei pazienti)⁴. Il 75% dei pazienti trattati con erlotinib ha manifestato rash cutanei maculopapulari (gravi nel 9%); prurito e secchezza della cute hanno interessato il 13% e il 12% dei pazienti. Altri effetti indesiderati sono stati congiuntivite (12%) e cheratocongiuntivite secca (12%). L'incidenza di polmonite interstiziale, a volte fatale, è risultata identica nel gruppo erlotinib e nel gruppo placebo (0,8%)⁴; l'incidenza complessiva nei pazienti trattati con Tarceva in tutti gli studi è dello 0,6% circa, rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con placebo³.

Interazioni
I farmaci inibitori del CYP3A4, come gli antifungini azolici (es. ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo), gli inibitori della proteasi, l'eritromicina e la claritromicina, riducono il metabolismo di erlotinib aumentandone le concentrazioni ematiche³. La somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, iperico) comporta, invece, una riduzione significativa dei livelli plasmatici di erlotinib che può richiedere un aumento di dosaggio del farmaco³. Sono stati segnalati aumenti dell'INR ed episodi emorragici anche a livello gastrointestinale associati alla somministrazione concomitante di warfarin e FANS³.

Dosaggio
150 mg al giorno, da assumere almeno un'ora prima o due ore dopo l'assunzione di cibo.

Costi
Un mese di trattamento con erlotinib al dosaggio raccomandato di 150 mg al giorno è di 2.066 euro.