BUSSOLA

Sugammadex

 M.Miselli

Classe OSP1. Inserito nell’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo.

Indicazioni registrate: Inversione del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio (adulti e bambini) o vecuronio (adulti).

Proprietà farmacologiche
Sugammadex è una gamma-ciclodestrina legante i miorilassanti non depolarizzanti rocuronio e vecuronio. Con gli agenti di blocco neuromuscolare presenti nel plasma, sugammadex forma un complesso che ne riduce la quantità disponibile per il legame ai recettori nicotinici della giunzione neuromuscolare e determina una inversione del blocco neuromuscolare. E’ stato registrato tramite procedura centralizzata europea.
Somministrato in bolo endovenoso, sugammadex presenta una cinetica di tipo lineare nell’intervallo di dose da 1-16 mg/kg. Viene eliminato con le urine come farmaco libero non metabolizzato e sotto forma di complesso legato. L’emivita negli adulti è di 1,8 ore¹. 

Efficacia clinica
L’acetilcolina rappresenta il principale mediatore della trasmissione dell’impulso nervoso a livello della giunzione neuromuscolare. La succinilcolina è un miorilassante depolarizzante che mima l’azione dell’acetilcolina a livello della placca neuromuscolare; viene idrolizzata molto più lentamente dell’acetilcolina e il muscolo rimane depolarizzato e refrattario a qualsiasi tipo di stimolazione. La succinilcolina ha un effetto rapido e di breve durata; non può essere antagonizzata (gli anticolinesterasi potenziano il blocco neuromuscolare) e il recupero è spontaneo. Viene somministrata dopo l’induzione dell’anestesia, in quanto la paralisi è spesso preceduta da fascicolazioni muscolari diffuse. I miorilassanti non depolarizzanti competono con l’acetilcolina per i recettori della giunzione neuromuscolare. Il blocco competitivo può essere antagonizzato dalla neostigmina che richiede la somministrazione di atropina (o di un altro anticolinergico, come il glicopirrolato) per prevenire la bradicardia, l’eccessiva scialorrea e gli altri effetti muscarinici. La comparsa dell’effetto dei bloccanti muscolari non depolarizzanti è più lenta di quella della succinilcolina. In base alla loro durata d’azione possono essere classificati in composti a breve durata d’azione (15-30 minuti) come il mivacurio (Mivacron), ad azione intermedia (30-40 minuti) come atracurio (Tracrium e generici), cisatracurio (Nimbex), rocuronio (Esmeron) e vecuronio (Norcuron), a lunga durata d’azione (60-120 minuti) come il pancuronio (Pavulon)². 
L’utilizzo dei miorilassanti viene fatto nell’ambito di un monitoraggio strumentale completo sia dell’attività emodinamica e respiratoria che del blocco neuromuscolare. La ventilazione assistita viene mantenuta sino al completo recupero dell’attività muscolare (sino a che la succinilcolina sia stata inattivata o il bloccante non depolarizzante sia stato antagonizzato). Per determinare il recupero della funzione neuromuscolare del paziente si sfrutta la risposta di un muscolo (es. adduttore del pollice) alla stimolazione elettrica sovramassimale di un nervo motorio periferico: misurando l’accelerazione impressa dal muscolo si ottiene una valutazione quantitativa (numerica) del grado di miorilassamento. Il tipo di stimolazione più utilizzato è quello definito “treno di quattro” (TOF, Train Of Four) nel quale vengono somministrati 4 stimoli da 2 Hz ogni 0,5 secondi. Ogni “set” di stimoli può essere applicato in continuo ogni 10-15 secondi. Una sola contrazione (prima risposta allo stimolo) indica un blocco neuromuscolare del 90-95%; la ricomparsa della 4^a risposta un blocco del 60-85%. Un completo recupero neuromuscolare (corrispondente ad una adeguata respirazione spontanea) si ha quando il rapporto tra l’ampiezza della 4^a contrazione e l’ampiezza della 1^a (T₄/T₁) è circa 0,9. La Conta Post-Tetanica (PTC) è un’altra modalità di stimolazione, molto dolorosa, che permette di valutare il blocco neuromuscolare residuo quando non ci sia una risposta TOF: consiste in una stimolazione di 50 Hz per 5 secondi (un display visualizza il numero di risposte rilevate).
In uno studio di definizione della dose sul blocco da rocuronio realizzato su 84 pazienti [compresi neonati e lattanti (1-23 mesi), bambini, adolescenti e adulti] trattati con una singola dose in bolo di sugammadex (0,5, 1, 2 o 4 mg/kg) o placebo alla comparsa del T₂  è emersa una chiara correlazione di dose-risposta tranne che nei bambini più piccoli³. Quattro studi randomizzati di fase III, controllati, in aperto (fatto salvo chi ha rilevato la sicurezza) hanno valutato sugammadex in 3 differenti contesti anestesiologici⁴. La misura di esito principale era rappresentata dal tempo (in minuti) dalla somministrazione di summadex o neostigmina fino al raggiungimento di un valore di 0,9 nel rapporto T₄/T₁. Negli studi comparativi, la neostigmina è sempre stata associata ad un anticolinergico (glicopirrolato). 

Inversione di blocco neuromuscolare moderato
Nel primo studio, 96 pazienti, dopo l’ultima dose di rocuronio e vecuronio, alla ricomparsa di T₂ sono stati randomizzati a ricevere sugammadex (2 mg/kg) o neostigmina (50 mcg/kg). Nel gruppo rocuronio, il rapporto T₄/T₁ di 0,9 è stato raggiunto più rapidamente con sugammadex che con neostigmina (1,4 vs. 17,6 minuti) così come nel gruppo vecuronio (2,1 vs. 18,9 minuti). La differenza  nell’inversione del blocco neuromuscolare è risultata statisticamente significativa⁴.
Nel secondo studio, alla ricomparsa del T₂, ai pazienti precedentemente trattati con rocuronio (n=34) è stata somministrata una dose di sugammadex (2 mg/kg), a quelli trattati con cisatracurio (n=39) una dose di neostigmina (50 mcg/kg). L’inversione del blocco è risultata significativamente più rapida con sugammadex con una mediana per il raggiungimento dell’end point di 1,9 minuti contro 7,2 minuti con neostigmina⁴.  

Inversione di blocco neuromuscolare profondo 
In uno studio, dopo l’ultima dose di rocuronio o vecuronio, ad una PTC di 1-2, i pazienti sono stati randomizzati a 4 gruppi di trattamento: rocuronio più sugammadex (4 mg/kg) o neostigmina (70 mcg/kg) e vecuronio più sugammadex (4 mg/kg) o neostigmina (70 mcg/kg). Nel gruppo rocuronio, il tempo mediano richiesto per il raggiungimento di 0,9 nel T₄/T₁ è stato di 2,7 minuti con sugammadex (n=37) e di 49 minuti con neostigmina (n=38); nel gruppo vecuronio, è stato di 3,3 minuti con summadex (n=46) e di 50 minuti con neostigmina (n=36)⁴. 

Inversione immediata
Nell’induzione rapida dell’anestesia, la succinilcolina è il miorilassante di riferimento per  l’intubazione endotracheale: ha un inizio rapido e una breve durata d’azione. La succinilcolina non può essere impiegata nei traumi maggiori e nelle ustioni gravi, in caso di iperkaliemia e malattie neuromuscolari da denervazione. I bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti come il rocuronio rappresentano l’alternativa in presenza di controindicazioni alla succinilcolina. 
In uno studio, dopo l’induzione dell’anestesia, 110 pazienti sono stati randomizzati a due gruppi di trattamento: 55 pazienti, 3 minuti dopo la somministrazione di rocuronio, sono stati trattati con sugammadex (16 mg/kg), gli altri 55 sono stati trattati con succinilcolina (1 mg/kg) e lasciati al recupero spontaneo del blocco neuromuscolare^4,5. Il tempo di recupero sino al raggiungimento del 10% del T₁ (end point primario) è risultato più rapido con rocuronio+sugammadex che con succinilcolina: 4,2 minuti contro 7,1 minuti.
Una revisione sistematica della Cochrane di 37 studi randomizzati che hanno confrontato rocuronio con succinilcolina su un totale di 2.690 pazienti, indica che nell’induzione rapida dell’anestesia la succinilcolina è superiore al rocuronio per facilitare l’intubazione endotracheale⁶. Nei reparti di emergenza, sulla base delle attuali conoscenze, la succinilcolina  rimane il farmaco di scelta⁷.    

Effetti indesiderati
I dati di sicurezza derivano da 29 studi clinici (compresi 14 studi di fase II e 10 di fase III) condotti su un totale di 1.713 pazienti⁴. Complessivamente, sugammadex risulta ben tollerato e gli effetti indesiderati più frequenti sono quelli tipici rilevabili in una popolazione post-chirurgica.  Solo in 4 pazienti su 1.713 si è manifestata una ricomparsa del blocco neuromuscolare alle dosi raccomandate. Nei 4 studi di fase III, il profilo degli eventi avversi dell’associazione vecuronio e rocuronio più sugammadex è risultato simile a quello dei farmaci di confronto⁴. La buona tollerabilità è stata riscontrata anche nei bambini, pur trattandosi di una casistica limitata. In alcuni  pazienti sono state osservate manifestazioni cliniche (es. rash eritematosi, vampate) suggestive di una reazione di tipo allergico; la scheda tecnica sottolinea il rischio di possibili reazioni allergiche¹, la cui comparsa andrà attentamente monitorata nell’ambito di un progetto specifico di farmacovigilanza. Negli studi nei quali i pazienti sono stati trattati con sugammadex in combinazione con sevoflurano sono stati osservati casi di prolungamento dell’intervallo QT (QTc > 500 msec), ma nessun caso di torsione di punta^1,4. L’allungamento del QT è un evento temuto in corso di anestesia quando vengono somministrati diversi farmaci potenzialmente in grado di causare questa anomalia (es. sevoflurano).

Dosaggio: Inversione ordinaria: se il recupero dal blocco ha raggiunto un valore di almeno 1-2 PTC (Conta Post Tetanica) 4 mg/kg. In presenza di recupero spontaneo giunto sino alla comparsa di T₂: 2mg/kg. Inversione immediata: 16 mg/kg

Costi
L’efficacia di summadex è dose-dipendente e il costo del trattamento dipende dalla profondità del blocco neuromuscolare da invertire. Nell’inversione di un blocco moderato e profondo, per un paziente di 70 kg, il costo è rispettivamente di 74 e 148 euro contro 1,3 e 1,8 euro con la neostigmina (Intrastigmina, 50 e 70 mcg/kg). Nell’inversione immediata (16 mg/kg) il costo è di 444 euro; il blocco neuromuscolare indotto da succinilcolina (es. Midarine, 1 mg/kg) ha un recupero neuromuscolare spontaneo e un costo di 0,34 euro. 

Bibliografia
1. Sugammadex. Riassunto delle caratteristiche del Prodotto (RCP).
2. Miorilassanti. Guida all’uso dei Farmaci. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) anno 2008 n. 5, pag. 290-1.
3. Plaud B et al. reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade with sugammadex in pediatric and adult surgical patients. Anesthesiology 2009; 110:284-94.
4. European Medicines Agency (EMEA). European Public Assessment Report (EPAR) for Bridion. Scientific Discussion: 59 pages. Procedure No. H/C/885 published  30/09/08.
5. Lee C et al. Reversal of profound neuromuscular block by sugammadex administered three minutes after rocuronium: a comparison with spontaneous recovery from succinylcholine. Anesthesiology 2009; 110:1020-25.
6. Perry JJ et al. Rocuronium versus succinylcholine for rapid sequence induction intubation. Cochrane Database Systematic Reviews 2008; Issue 2, No CD002788.
7.  Mallon WK et al. Rocuronium vs. succinylcholine in the emergency department: a clinical appraisal. J Emerg Med 2009; 37:183-8.
8. Miller RD. Sugammadex: an opportunity to change the practice of anaesthesiology? Anesth Analg 2007; 104:477-8.
9. Naguib M. Sugammadex: another milestone in clinical neuromuscular pharmacology. Anesth  Analg 2007; 104:575-81.
10. Hemmerling TM. Sugammadex: good drugs do not replace good practice. Anesth Analg 2007; 105:1506.
11. Donati F. Sugammadex: an opportunity for more thinking or more cookbook medicine? Can J Anesth 2007; 54:689-95.

Data di redazione 12/2009