EDITORIALI

Il migliore augurio che ci possiamo scambiare è che i conflitti generati dall'introduzione dei nuovi farmaci oncologici inizino a risolversi consentendo la formazione di un nuovo, più trasparente equilibrio tra gli attori del processo terapeutico, basato sul ripristino di corretti canoni della ricerca clinica. 
In un recente editoriale a firma di un oncologo e di un'esperta di bioetica, entrambi dell'NIH (National Institutes of Health) di Bethesda (Fojo T, Grady C. How Much Is Life Worth: Cetuximab, Non-small Cell lung Cancer, and $440 Billion Question, JNCI, 2009; 101: 1044-1048), con molto buon senso, sebbene in maniera estensiva, sono valutati i problemi connessi all'introduzione dei nuovi farmaci in Oncologia.
Gli autori iniziano riassumendo i risultati dello studio sul cetuximab in aggiunta a cisplatino + vinorelbina nel NSCLC. Il vantaggio dell'aggiunta del cetuximab fu (in media) di 1.2 mesi di Overall Survival (OS) e tale guadagno fu accompagnato da una maggiore incidenza di neutropenia febbrile, di rash cutaneo e di reazioni conseguenti all'infusione; non fu valutata la qualità di vita dei pazienti. Essi pongono quindi in evidenza come tale modesto beneficio in sopravvivenza, accompagnato peraltro da effetti collaterali, sia stato eccessivamente esaltato nel take home, che di norma conclude la discussione: "Cetuximab added to a platinum-based chemotherapy sets a new standard for the first-line treatment of patients with non-small cell lung cancer", così riassunto dalla stampa che ha seguito i lavori dell'ASCO 2008 in cui furono presentati per la prima volta i risultati: "these findings are likely to have a significant impact on the care of patients with these types of cancer". 
Gli autori, dopo aver sottolineato la responsabilità della Food and Drug Administration (FDA) per aver approvato il cetuximab nel colon-retto metastatico sulla base del lavoro in cui l'aggiunta del cetuximab all'irinotecan migliorava la OS di 1.7 mesi rispetto al cetuximab da solo (come se fosse stato da investigare il ruolo dell'irinotecan e non del cetuximab), passano ad osservare come in altri tipi di neoplasia il vantaggio arrecato dai nuovi farmaci sia ancor più marginale, in quanto per lo più basato sulla valutazione di endpoint surrogati e, soprattutto, quanto siano sproporzionate le conclusioni degli articoli in relazione alla modestia del beneficio aggiuntivo, accompagnato peraltro da un eccesso di effetti collaterali. Il conflitto emerge dal fatto che all'esiguità dei risultati raggiunti si accompagnano costi spropositati, per cui è lecito porsi a tutti i livelli (oncologo, decisore di spesa, associazioni di pazienti) le domande su quanto possa reggere un Servizio Sanitario Nazionale (SSN) a tale impatto e, visto che è fissato un tetto di spesa alla sanità, a quali categorie di pazienti si stanno riducendo le prestazioni per sopportare gli eccessi di spesa derivanti dall'uso dei nuovi farmaci. 
Per evidenziare costi e conseguenze derivanti dall'introduzione dei nuovi farmaci, gli autori, ipotizzando un paziente di 60 kg di peso/1.5 mq di superficie corporea (si noti la scelta prudenziale), valutano i costi di acquisizione dei farmaci nelle condizioni previste dallo studio in cui sono pubblicati i risultati clinici fino al tempo mediano di progressione. 

* non significativo; § indicato erroneamente come 10 nell'editoriale; ** confronto (distorto) con pazienti che non aderirono al cross-over di trattamento dopo l'analisi ad interim della PFS

Si osservi che i 45 giorni di sopravvivenza aggiuntivi ottenuti dal bevacizumab nel carcinoma della mammella non risultarono significativi, il che vuol dire che non si hanno evidenze che tale farmaco aggiunga qualcosa alla sopravvivenza globale. Inoltre, gli 81 giorni di sopravvivenza in più ottenuti dal sorafenib nel carcinoma del rene si riferiscono al confronto del braccio di trattamento con quello di controllo, escludendo da quest'ultimo i numerosi pazienti che avevano chiesto di ricevere il sorafenib (cross-over di trattamento) dopo la pubblicazione dei risultati dell'analisi ad interim che mostravano un significativo vantaggio di sorafenib in termini di Progression Free Survival(PFS); in tal modo è stata introdotta una distorsione da selezione che rende controversa l'interpretazione del confronto tra i due gruppi: è verosimile pensare che i pazienti in cattive condizioni generali siano quelli che abbiano temuto maggiormente la tossicità aggiuntiva del nuovo farmaco, mentre a quelli in pessime condizioni probabilmente il passaggio al sorafenib nemmeno è stato proposto. 

Poiché 1.2 mesi di sopravvivenza aggiuntiva ottenuta con cetuximab nel NSCLC è 1/10 di anno, gli autori stimano in $ 800.000 il costo di un anno di vita in più ottenuto con l'impiego del nuovo farmaco e forniscono dati da usare come punti di riferimento nella concreta valutazione dell'enormità della spesa: 
- reddito mediano familiare negli USA: $ 50.233
- un anno di vita aggiuntivo, aggiustato per qualità, in pazienti dializzati: $ 129.090
Estrapolando a tutte le neoplasie, sotto l'ipotesi che siano nelle stesse condizioni di risultati e di spesa del NSCLC trattato con cetuximab, moltiplicando $ 800.000 per i 550.000 pazienti che muoiono ogni anno per tumore negli USA, sarebbe necessaria la somma di 440 miliardi di dollari annui (100 volte il budget del NCI) per aumentare di un anno la sopravvivenza di ciascun paziente. Certo, si tratta di una valutazione grossolana, irrealistica, ma fortemente impressiva ed indicatrice di dove si potrebbe giungere con l'introduzione indiscriminata dei nuovi farmaci. 
Cosa debba chiedere a gran voce la comunità degli oncologi è esposto nell'ultima parte dell'editoriale. Gli autori sono convinti che, anzitutto, negli studi sia necessario stabilire una relazione diretta tra beneficio programmato al momento della valutazione della dimensione dello studio e successivi prezzi di vendita dei nuovi farmaci. Ad esempio, se il beneficio atteso è inferiore a due mesi aggiuntivi di OS, il prezzo di vendita del farmaco deve essere inferiore a $ 20.000 per ciclo di trattamento; se lo studio fosse programmato per evidenziare un vantaggio di 4 mesi, il farmaco dovrebbe costare fino ad un massimo di $ 30.000 per paziente: quanto maggiore è il prezzo, tanto minore dovrebbe essere la dimensione dello studio. In altre parole, gli autori sono del parere che un piccolo beneficio aggiuntivo valga la pena di essere evidenziato solo se il trattamento che lo produce ha un costo sopportabile per il sistema sanitario, mentre, dati gli alti costi dei nuovi farmaci, gli studi oggi pubblicati sono sovradimensionati allo scopo di rendere significative anche minime differenze di efficacia. 
Le altre richieste sono:
- I farmaci dimostrati efficaci in un sottogruppo di pazienti dovrebbero essere approvati e prescritti solo per i pazienti in quelle condizioni. Al riguardo, si sottolinea che la "provata efficacia" non è certo quella ottenuta con un'analisi per sottogruppi (v. Editoriale del n. 1 di A&S).
- Vanno evitate le prescrizioni off-label, anche per quanto riguarda le linee di chemioterapia: se un farmaco è registrato per una seconda linea, non va usato né in prima, né in terza linea, a meno che non vi siano evidenze in tal senso.
- Per le terapie che presentano benefici marginali, va posta particolare attenzione ai loro effetti collaterali. 
In conclusione, gli autori toccano essenzialmente tre argomenti ciascuno dei quali merita una riflessione: l'esiguità dei benefici aggiuntivi, la discrasia tra la modestia dei risultati presentati negli articoli e le conclusioni degli autori, i costi spropositati rispetto ai benefici, con le conseguenti questioni etiche. 

Esiguità dei benefici aggiuntivi
Occorre distinguere due situazioni: se il beneficio aggiuntivo è riferito ad un endpoint finale di efficacia (sopravvivenza globale o qualità di vita: non ve ne sono altri) o ad un endpoint intermedio (o surrogato). Nel secondo caso, oltre a quanto verrà discusso nel seguito, resta comunque il problema della relazione tra tale endpoint e quello finale che dovrebbe essere provata al di là di ogni possibile dubbio (v. Editoriale di A&S, n. 0).
Vi sono numerose ragioni per cui un modesto beneficio aggiuntivo relativo ad un endpoint finale possa non riprodursi nella pratica clinica. 
a) Errore accidentale, generalmente controllato con un intervallo di confidenza.
Ad esempio, nel NSCLC, 1.2 mesi (ossia 36 giorni) di sopravvivenza addizionale ottenuta con l'aggiunta di cetuximab a cisplatino + vinorelbina rappresentano una stima puntuale della differenza in OS mediana nelle due popolazioni target (cui vanno riferiti i risultati dello studio clinico, ossia nelle popolazione di pazienti presenti e futuri nelle condizioni previste dallo studio cui vengano somministrati i trattamenti considerati). Com'è noto, il valore del parametro nella popolazione (cioè la "vera" sopravvivenza aggiuntiva) cadrà con alta probabilità (diciamo, al 95%) in un intervallo costruito intorno a 36 giorni (ad esempio, da 28 a 44 giorni). Pertanto, l'incremento "reale" potrebbe essere ben inferiore a quello stimato (ad es., di 30 giorni e non di 36 giorni). In tal caso, il beneficio aggiuntivo potrebbe essere anche più esiguo di quello stimato.
b) Al modello di popolazione fa generalmente riferimento l'inferenza statistica adottata negli studi clinici, per cui i bracci di trattamento sono riguardati come campioni estratti a sorte (cioè rappresentativi) dalle due popolazioni target (differenti solo per il trattamento). Ma i due gruppi sperimentali sono realmente campioni casuali? La risposta, a rigore, non può che essere negativa, in quanto non è possibile pensare ad un'estrazione casuale da una popolazione indefinita (pazienti presenti e futuri) semplicemente perché non può essere conosciuta la base del campionamento (ossia l'elenco numerato di tutti i componenti la popolazione). L'unico, debole elemento che possa far rassomigliare un braccio di trattamento ad un campione casuale è la consecutività dell'arruolamento, in quanto così, almeno, non vi sarebbero ragioni evidenti per pensare ad una distorsione sistematica. Ma la consecutività di arruolamento è sempre rispettata? La risposta è negativa, per due ordini di ragioni:

c) Criteri di eleggibilità e di esclusione, inesistenti nella pratica clinica. Per accettare che i risultati della ricerca si riproducano nella pratica clinica, ci si appella ad un postulato empirico che assicura che i risultati di uno studio clinico all'incirca si mantengono anche in pazienti simili, sebbene non uguali, a quelli in cui si è sperimentato. Ma si tratta pur sempre di un postulato che non è detto che valga in tutti i casi e nella stessa maniera. 
d) Management del paziente. Com'è noto, le procedure diagnostiche, il timing delle visite di follow up, le modalità di assistenza di un paziente arruolato in uno studio clinico sono diversi da quelli che caratterizzano la pratica clinica quotidiana e ciò potrebbe influire sul risultato sperimentale.

In conclusione, non è detto che i vantaggi evidenziati negli studi clinici si riproducano nella pratica clinica quotidiana. Alla luce del buonsenso, il segnale (la differenza evidenziata come significativa nella ricerca clinica) sovrasta il rumore (dovuto alla notevole eterogeneità delle condizioni in cui si opera nella pratica clinica) solo se è costituito da un grande beneficio aggiuntivo perché, pur ammettendo una sua attenuazione, non scomparirebbe del tutto. Se, invece, il segnale è debole, allora un piccolo beneficio, sebbene significativo, potrebbe dissolversi nel rumore che caratterizza la pratica clinica quotidiana. In Italia si rischia di mettere in crisi un ottimo Servizio Sanitario Nazionale per un beneficio non solo modesto ma che potrebbe anche non riprodursi affatto nella pratica clinica quotidiana! Riteniamo che lo sforzo della comunità scientifica degli oncologi e dei metodologi, appoggiato dal SSN, debba andare nella direzione di programmare e porre in essere studi prospettici indipendenti che valutino la risposta nelle condizioni di pratica clinica, allo scopo di verificare se gli esigui benefici mostrati negli studi clinici sui nuovi farmaci siano reali o solo il frutto di contingenze ed artificiosità presenti nella ricerca clinica. Inoltre, se tali studi fossero anche accompagnati da parallele valutazioni dei costi direttamente rilevati sul paziente e della qualità di vita, si verrebbe a comporre un quadro che risulterebbe fondamentale per risolvere il conflitto del clinico e del decisore di spesa. 

Risultati vs discussione
Nella discussione (e nel summary) i risultati degli studi clinici sui nuovi farmaci vengono spesso semplificati ed amplificati con frasi apodittiche che inducono il lettore a ritenerli un grande progresso, mentre rappresentano solo un modesto miglioramento delle prospettive di cura del paziente. E' naturale che gli autori degli studi (ed i loro sponsor) siano interessati a veicolare messaggi semplici ed incisivi, spesso avvalorati dal prestigio della rivista in cui è stato pubblicato il lavoro. Ci si chiede però se tali messaggi abbiano diritto di cittadinanza in un lavoro scientifico o rappresentino invece una pura operazione di marketing che, tutto sommato, agli occhi del lettore critico getta discredito sulla consistenza dei risultati stessi. La responsabilità della presenza di tali incongrue asserzioni ricade per intero sulla rivista stessa, e, in particolare sui suoi referee, che sono però scelti dall'Editorial Board della rivista. 

Costi spropositati
Il Lettore cha abbia buoni rapporti con la farmacia e con il controllo di gestione dell'ospedale in cui opera potrebbe valutare nella sua realtà il peso economico aggiuntivo derivante dall'acquisizione dei nuovi farmaci in Oncologia: siamo abbastanza certi che rimarrebbe colpito dal suo ammontare e, soprattutto, dalle prospettive di incremento.
La situazione dei costi è però ancor più grave di quella descritta. Basti pensare che Fojo e Grady si sono limitati a valutare i soli costi di acquisizione del farmaco, esulando dagli scopi dell'editoriale una più approfondita analisi farmacoeconomica. Spesso i nuovi farmaci sono somministrati in aggiunta alla chemioterapia standard e quindi producono tossicità aggiuntiva. Il costo del controllo degli eventi avversi ad essi specificamente imputabili è verosimilmente assai alto, per la loro elevata incidenza e severità, per cui i costi riportati in tabella vanno aumentati del costo medio per paziente addebitabile al controllo degli effetti collaterali dei nuovi farmaci, oltre che dei costi addizionali derivanti dalla loro somministrazione. 

Conclusioni
Il conflitto prodotto dai nuovi farmaci è dovuto al contrasto tra l'imperativo categorico di somministrare al paziente ciò che si crede il meglio di quanto esista sul mercato e dalla consapevolezza che così facendo, nel volgere di pochi anni, il Servizio Sanitario Nazionale verrebbe distrutto. 
Occorre quindi, da un lato, mirare a target di pazienti sempre più specifici, cercando cioè di individuare in modo rigoroso quelli che possano trarre il maggior beneficio dai nuovi farmaci e, dall'altro, istituire sistemi di sorveglianza, sotto forma di studi prospettici e di registri che seguano per tempi assai lunghi il paziente per verificare se il beneficio aggiuntivo sia paragonabile, maggiore o minore di quello riportato dagli studi clinici. Tali studi sono assai complessi a causa dell'eterogeneità dei pazienti (basti pensare alle comorbidità ed alle differenze di management del paziente), e quindi necessitano di accurati protocolli e, soprattutto, di un elevato numero di pazienti che una singola istituzione (ASL, azienda ospedaliera, IRCCS) difficilmente potrebbe arruolare. Tuttavia, per quanto difficoltosa, sia dal punto di vista organizzativo che scientifico, quella tracciata ci sembra l'unica strada praticabile, almeno fino all'avvento di innovazioni terapeutiche veramente rivoluzionarie.

Informazioni sui Farmaci, Anno 2009, n. 6