IL PUNTO SU

Nel trattamento dei pazienti dopo sindrome coronarica acuta e – soprattutto - dopo le procedure di rivascolarizzazione percutanea, l'impiego della doppia antiaggregazione con cardioaspirina (ASA) e clopidogrel occupa un posto di primo piano, in grado di influire favorevolmente sull'incidenza di nuovi eventi cardio- e cerebrovascolari e sulla mortalità^1-2. Il prevedibile incremento di rischio di sanguinamenti digestivi si è tradotto nella pratica in un frequentissimo impiego di farmaci inibitori di pompa protonica (PPI) in associazione alla doppia antiaggregazione, col sostegno di Società Scientifiche cardiologiche e gastroenterologiche.
Alle prime segnalazioni di una possibile riduzione di efficacia del clopidogrel in pazienti trattati con PPI ha fatto seguito una serie di studi, a volte con risultati divergenti e dai quali non è al momento possibile trarre indicazioni conclusive. In questo scenario clinico di incertezza, indubbiamente rilevante per la consistenza numerica e l'importanza clinica, si sono inseriti documenti di indirizzo di autorevoli enti regolatori nell'intento di dare comunque risposte operative basate sui dati disponibili.

I quesiti pratici sono:
1. può l'interazione tra PPI e clopidogrel, tradursi realmente in una riduzione di efficacia di quest'ultimo?
2. il rischio, se presente, è uguale per tutti i PPI?

Dal concitato susseguirsi dei risultati, è doveroso individuare una linea pratica di comportamento, ma è anche possibile cogliere insegnamenti di metodo sul giusto valore da dare ai diversi tipi di studio nel tradurre i risultati della letteratura in comportamenti pratici, soprattutto se non si dispone di dati che portino ad uno standard elevato di evidenza.
La querelle clopidogrel-PPI si sviluppa – come tante - in uno scenario informativo dove l'arte della comunicazione fuorviante viene esercitata con grande destrezza, soprattutto quando appare chiaro come sia improbabile che possano essere effettuati studi adeguati. 

2006-2007. Prime segnalazioni di una possibile riduzione di efficacia antiaggregante nei pazienti trattati con PPI e clopidogrel
Uno studio osservazionale e un successivo trial clinico randomizzato (RCT) hanno evidenziato una riduzione "in vitro" dell'effetto antiaggregante del clopidogrel in pazienti gastroprotetti con PPI; i pazienti erano trattati principalmente con omeprazolo^4,5. Entrambi gli studi prendevano in considerazione l'interferenza dei PPI su un esito surrogato e non su eventi o mortalità; la loro importanza è pertanto nel sollevare un potenziale problema clinico e nel generare ipotesi. Queste interazioni potevano avere una espressione clinica amplificata dalla variabilità biologica già documentata nel grado di inibizione piastrinica indotta da clopidogrel. Essa appare legata principalmente a:
- fattori genetici: polimorfismo genico del citocromo CYP2C19 con attivazione variabile del profarmaco^6-7; polimorfismo genico del recettore piastrinico P2Y12 per ADP con diversa risposta al clopidogrel⁸;
- fattori clinici: elevato indice di massa corporea ed età avanzata si correlano ad una ridotta risposta all'azione del clopidogrel⁹.
A seguito dei dati sopraccitati e di altre segnalazioni, la Food and Drug Administration (FDA) ha diffuso un documento per sensibilizzare i clinici alle possibili interazioni tra PPI e clopidogrel fornendo indicazioni operative basate più su un criterio di prudenza che su prove di efficacia¹⁰. 

2008-9. I primi studi osservazionali suggeriscono un aumento di rischio di morti e recidive di Sindrome Coronarica Acuta 
Dopo una comunicazione, in forma di lettera, dell'osservazione che l'utilizzo di alte dosi di PPI associato a clopidogrel era associato ad un rischio di infarto¹¹, all'inizio del 2009 viene pubblicato il primo ampio studio osservazionale¹² che evidenziava una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con clopidogrel e PPI. 
In questo studio retrospettivo su 8.205 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) sottoposti o meno a rivascolarizzazione percutanea, tutti seguivano una terapia (se non controindicata) con ASA, ß-bloccante, ACE-inibitore e statina. Il trattamento con PPI veniva deciso con criteri clinici ed i pazienti curati con PPI (il 60% assumeva omeprazolo) erano generalmente in condizioni generali peggiori (età più avanzata, problemi digestivi maggiori, condizione cardiologica più grave, ecc.) rispetto a quelli che assumevano il solo clopidogrel.
Nei pazienti trattati con PPI è stato osservato un rischio superiore di recidiva di SCA e morte rispetto ai non trattati con odd ratio (OR) di 1,25 (95% CI 1,10-1,46)(vedi tabella). Nei pazienti che nel corso dello studio erano passati dal solo clopidogrel all'associazione clopidogrel + PPI, l'aumento degli eventi è stato osservato dopo l'introduzione del PPI. 
 
2009. Alla ricerca delle (possibili) differenze tra i vari PPI
Gli studi iniziali includevano principalmente pazienti in trattamento con omeprazolo, che era il farmaco all'epoca più diffuso. Sulla base di una minore interferenza sui sistemi enzimatici coinvolti nella attivazione del clopidogrel da parte di pantoprazolo ed esomeprazolo³, si è sviluppata successivamente una serie di studi finalizzati a dimostrare per questi PPI una interferenza minore o addirittura assente.
Nel volgere di alcuni mesi sono stati pubblicati i dati di diversi studi su esiti surrogati (indicatori riguardanti l'aggregazione piastrinica) dove l'interazione di pantoprazolo ed esomeprazolo (non sempre) risultava assente o minore di quella esercitata da omeprazolo e lansoprazolo. Per esempio, uno studio osservazionale¹³ ha esaminato l'effetto del trattamento con PPI sulla aggregazione piastrinica in 1.000 pazienti trattati con clopidogrel dopo posizionamento di stent. L'aggregazione indotta da ADP nei 64 pazienti in cura con omeprazolo è risultata significativamente superiore rispetto a quella osservata nei pazienti che non assumevano PPI. I 162 pazienti che assumevano pantoprazolo ed i 42 che assumevano esomeprazolo mostravano una aggregazione analoga a quella dei pazienti non trattati con PPI. Questi risultati, come altri che analogamente affermano differenze tra i PPI^14-15, possono essere solo la base per generare ipotesi e non possono certo essere presi come conferma di una differenza tra molecole rilevante su piano clinico. I risultati riguardo le differenze tra PPI comunque non sono di segno univoco.  
Uno studio osservazionale più numeroso ha valutato 1.425 pazienti consecutivamente sottoposti ad angioplastica coronarica e trattati con ASA e clopidogrel (600 mg di carico e 75 mg di mantenimento). Nei 428 pazienti che avevano ricevuto un trattamento periprocedurale con PPI l'attività piastrinica residua è risultata significativamente maggiore rispetto ai soggetti che non assumevano questa classe di farmaci (34% vs 29,8%). A differenza degli studi precedenti non si è rilevata alcuna differenza tra diverse molecole di PPI, anche il pantoprazolo è risultato gravato da questo effetto collaterale¹⁶.
Uno studio-caso controllo metodologicamente molto contestabile ha analizzato esiti importanti. Nella coorte di 13.636 pazienti (età > 66 anni) in trattamento con clopidogrel dopo infarto miocardico acuto (IMA) sono stati osservati 734 casi di reinfarto entro 90 giorni dalla dimissione ospedaliera, confrontati con 2.057 pazienti che non avevano subito recidive nello stesso periodo, pur avendo caratteristiche di età, classe di rischio e utilizzo di procedure di rivascolarizzazione post-IMA analoghe a quelle riscontrate nel gruppo di controllo. È stata riscontrata un'associazione tra reinfarto entro 3 mesi e trattamento con un PPI (OR 1,27; 95% IC 1,03-1,57); tale associazione non è stata osservata per i soli pazienti trattati con pantoprazolo¹⁷. Queste conclusioni sono molto discutibili in quanto mancano i dati sull'impiego concomitante di ASA e su importanti fattori di rischio come lipoproteine, fumo e ipertensione e si basano su soltanto 46 casi di pazienti trattati con pantoprazolo e 148 casi complessivi di pazienti trattati con gli altri PPI. Inoltre un'analisi comparativa degli stessi dati (eseguita successivamente da altri ricercatori) non ha mostrato differenze statisticamente significative tra il rischio osservato col pantoprazolo e quello connesso all'assunzione degli altri PPI valutati separatamente¹⁸. 
Lo studio osservazionale più ampio
Tutti i PPI riducono l'efficacia del clopidogrel
Mentre si cercavano differenze tra i vari PPI, in due convegni sono stati comunicati i risultati del clopidogrel MEDCO Outcomes Study (i risultati definitivi a tutt'oggi non risultano ancora pubblicati)^19,20. Lo studio osservazionale retrospettivo ha coinvolto 18.162 pazienti (di cui 4.005 diabetici) trattati con clopidogrel nei 12 mesi dopo il posizionamento di uno stent coronarico e rappresenta in assoluto lo studio più ampio tra quelli disponibili. Il rischio di eventi cardio- e cerebrovascolari nei pazienti in cura con PPI è risultato del 25,1%, significativamente superiore rispetto al 17,9% osservato nei pazienti che non assumevano PPI (vedi tabella ).L'analisi limitata ai pazienti diabetici confermava il maggior rischio di eventi nei pazienti in cura con PPI. Deve essere sottolineato come l'aumento di rischio di eventi clinici importanti sia stato osservato per ognuno dei PPI studiati ed il rischio osservato nei pazienti in cura con pantoprazolo sembra addirittura essere il più elevato, non vengono tuttavia riportati dati di significatività. Inoltre nei 12 mesi di osservazione dello studio l'incidenza di ricoveri per sanguinamento delle alte vie digestive è risultata molto bassa in entrambi i gruppi: 1,1% nei pazienti in terapia con PPI e 0,07% tra i pazienti non trattati. 
Portano in genere a concludere un rischio aumentato nei pazienti trattati con tutti i PPI i risultati dei diversi studi osservazionali presentati al Convegno 2009 della American Heart Association. 
 
Un contributo orientato alla confusione
La re-analisi dello studio TRITON-TIMI 38
Lo studio TRITON-TIMI 38 è un RCT progettato in origine per confrontare l'efficacia di prasugrel e clopidogrel in 13.608 pazienti con SCA sottoposti a rivascolarizzazione e in trattamento standard. Seguendo le tristi consuetudini di "pubblicare il massimo pubblicabile", nel settembre 2009 è comparsa un'analisi a posteriori (post-hoc) che rappresenta un piccolo capolavoro di ricerca … del fraintendimento dove un'analisi osservazionale è "condita" nel modo migliore per potere essere contrabbandata – ad una lettura non attenta - come un RCT²¹. Lo studio originario in effetti è un RCT, ma l'analisi in oggetto ha valutato in specifico i pazienti in cui era associato un PPI confrontandone gli esiti con quelli dei pazienti ai quali non veniva prescritto: il trattamento con PPI quindi non era randomizzato ma veniva somministrato in base a criteri clinici. Gli autori concludono che nei pazienti trattati con PPI non si osserva un rischio superiore di morte cardiovascolare, IMA o ictus non-fatale rispetto ai trattati con solo prasugrel o clopidogrel. In pratica, i risultati possono suggerire che – se prescritti con criteri clinici di necessità (e non di routine) - i PPI non dovrebbero limitare l'efficacia del clopidogrel. Per correttezza tuttavia, essendo il trattamento con PPI non randomizzato, a questi risultati possiamo attribuire al massimo il valore di uno studio osservazionale di modeste dimensioni.
L'inclusione di questi dati in una metanalisi di studi osservazionali, presentata al convegno 2009 della European Society of Cardiology, non ne modificava il risultato che era indicativo comunque di una riduzione di efficacia del clopidogrel del 20%, associando un PPI²². 
 
Lo studio COGENT
Una buona iniziativa abortita dal conflitto di disinteresse oppure…?
Lo studio COGENT è un RCT ideato al fine di dimostrare l'effetto gastroprotettivo dell'omeprazolo somministrato simultaneamente al clopidogrel. Lo studio infatti ha confrontato gli effetti di clopidogrel 75 mg + omeprazolo 20 mg associati nella stessa compressa vs. clopidogrel 75 mg + placebo: i ricercatori avevano depositato un protocollo dove l'end-point primario era l'esito composito di eventi clinici delle alte vie digestive: sanguinamento gastroduodenale, ulcera gastroduodenale sintomatica, dolore persistente con erosioni gastriche multiple, ostruzione o perforazione. Tra gli end-points secondari erano annoverati gli effetti su mortalità ed eventi cardiovascolari (un endpoint composito: morte, IMA, PCI, CABG, ictus ischemico). Il numero di pazienti previsto per l'arruolamento è passato dagli iniziali 3.200 a 4.000 fino ad arrivare a 5.000 a causa del riscontro di un'incidenza di eventi inferiore alle attese. Purtroppo lo studio è stato terminato anzitempo per il fallimento dell'azienda Cogentus che sponsorizzava il trial: al momento della sospensione erano stati arruolati 3.627 pazienti per un tempo medio di osservazione inferiore ai 5 mesi. Nel settembre 2009 in occasione del convegno annuale della TCT (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) tenutosi a S.Francisco, è stata presentata una comunicazione²³ sui risultati dello studio; a quattro mesi di distanza i dati non risultano pubblicati su riviste peer reviewed. Al momento della sospensione erano stati arruolati 3.627 pazienti per una mediana di osservazione di circa 5 mesi e registrati soltanto 136 eventi cardiovascolari. Con 69 eventi nel gruppo trattato con omeprazolo e 67 nel gruppo trattato con placebo, il trattamento con PPI viene considerato dagli autori ininfluente sul rischio cardiovascolare pur esercitando un effetto protettivo nei confronti delle emorragie digestive (38 nei trattati con omeprazolo vs. 67 nei trattati con placebo). Meraviglia la sproporzione tra il numero molto basso di eventi cardiovascolari (3,7%) riscontrati, nonostante si trattasse di un endpoint composito, ed il rischio decisamente elevato di eventi clinicamente rilevanti delle vie digestive superiori (3,7% nel gruppo trattato con placebo), come se i rigidi criteri di esclusione applicati dai ricercatori avessero in pratica portato alla selezione di una popolazione con un rischio del tutto anomalo rispetto a quanto riscontrato nelle casistiche finora riportate. Senza nulla togliere al valore del dato in sé, oltre alle perplessità metodologiche nell'accettare  dati preliminari non ancora pubblicati e relativi ad un end-point secondario, risulta molto difficile trasferire alla popolazione generale i risultati ottenuti in una popolazione evidentemente molto selezionata. 
 
Alert EMA – FDA - Nota informativa Sanofi concordata con AIFA
Un documento EMA ed una successiva comunicazione dell'FDA sintetizzano le osservazioni al momento disponibili, includendo tutti i PPI nella raccomandazione volta a limitarne il più possibile l'impiego in associazione al clopidogrel^24-25. Viene suggerito, nel caso lo si ritenga indicato, l'impiego di altri trattamenti gastroprotettivi: si ricorda che nello specifico non è stato osservato che l'associazione di anti-H₂ o antiacidi col clopidogrel ne riduca l'efficacia, ma è doveroso notare anche che la loro efficacia nel ridurre le emorragie gastriche per questo setting clinico non è specificamente dimostrata. Va anche ricordato che – al momento - tali farmaci non sono inclusi nella Nota 1 AIFA e la gastroprotezione non figura tra le loro indicazioni registrate.
A seguito del documento EMA, l'azienda produttrice del clopidogrel ha concordato con l'AIFA e inviato ai medici una nota con le caratteristiche della "dear doctor letter" contenente la raccomandazione di evitare l'impiego di PPI nei pazienti in cura con clopidogrel a meno che sia strettamente necessario.
 
Conclusioni cliniche
I dati attualmente disponibili depongono a favore di una possibile interazione farmacodinamica sfavorevole tra PPI e clopidogrel. I pazienti che assumono contemporaneamente clopidogrel e PPI presentano un'incidenza di eventi clinici cardiovascolari stimabile intorno al 20% in più rispetto ai pazienti che non utilizzano tale associazione²⁶. E' stato osservato come i pazienti trattati con PPI in associazione al clopidogrel presentino maggiori comorbilità di quelli trattati con solo clopidogrel e che questo di per sé possa giustificare la maggiore incidenza di eventi trombotici, ma - pur con queste considerazioni - il fenomeno dell'interazione rimane verosimilmente rilevante.
L'attenuazione dell'efficacia del clopidogrel per effetto dei PPI potrebbe avere inoltre una rilevanza particolare in alcuni sottogruppi di pazienti, oggi non identificati nella pratica clinica, quali quelli portatori di polimorfismi genetici del CYP2C19²⁷.
Le posizioni dei clinici, in risposta alle numerose ed a volte contrastanti segnalazioni della letteratura, sono discordi: da una parte chi sostiene che non esistano problemi per la somministrazione contemporanea di clopidogrel e PPI, dall'altra chi sostiene che la somministrazione di PPI debba di base essere evitata nei pazienti che assumono clopidogrel.
La posizione più ragionevole, in attesa di risposte definitive che possono provenire solo da ampi trial clinici randomizzati, è probabilmente quella di una cautela nella prescrizione di tutti i PPI in concomitanza col trattamento con clopidogrel. In questa direzione vanno anche le raccomandazioni emanate da EMA ed FDA che scoraggiano l'utilizzo contemporaneo di clopidogrel e PPI.Cercando di trasferire questa posizione di prudenza alla pratica clinica, possono essere proposte le seguenti raccomandazioni: 

1. Nei pazienti in trattamento con clopidogrel, soprattutto se in associazione con aspirina, la gastroprotezione non dovrebbe essere attuata routinariamente ma solo in pazienti con pregressa emorragia digestiva superiore. Per altre condizioni di rischio quali la pregressa ulcera peptica o l'associazione con cortisonici o anticoagulanti orali non ci sono motivazioni sufficienti per suggerire l'uso di PPI a fronte delle attuali incertezze sui possibili rischi cardiovascolari.

2. Se la gastroprotezione è ritenuta assolutamente necessaria, è possibile impiegare gli anti-H₂ tipo ranitidina o famotidina o il misoprostolo^28-29 Per quest'ultimo possono esservi problemi di tollerabilità, ed i farmaci anti-H₂sono sicuramente meno efficaci rispetto ai PPI³⁰, ma se utilizzati a dosaggi elevati possono costituire una ragionevole alternativa. Uno studio recente inoltre ha dimostrato un'efficacia gastroprotettiva della famotidina in pazienti in trattamento con aspirina³¹ ed il documento di Consenso ACCF/ACG/AHA 2008 contempla la possibilità di utilizzare la ranitidina come gastroprotettore in alternativa ai PPI³². La cimetidina non fa parte delle proposte visto il suo impatto sul sistema enzimatico e vistine gli effetti nell'unico studio clinico a disposizione³³. 

3. Essendovi un maggior rischio di emorragia in corso di terapia antiaggregante in presenza di un'infezione daHelicobacter pylori ^34-35 nei pazienti con storia di ulcera peptica può essere ragionevole ricercare ed eradicare l'infezione in caso si preveda di iniziare una terapia antiaggregante con clopidogrel.
Nella valutazione generale al trattamento deve essere infine considerata l'indicazione per la quale è stata prescritta la terapia antiaggregante. Una riduzione anche moderata dell'efficacia del clopidogrel ha un peso diverso in un paziente dopo SCA trattata in modo conservativo rispetto ad un paziente nei primi mesi dopo impianto di stent coronarico medicato, dove una ridotta efficacia del clopidogrel può avere conseguenze molto peggiori.  
 
Conclusioni metodologiche "formative"
L'attenzione dei clinici ha posto le basi per ipotizzare una possibile interazione tra PPI e clopidogrel, farmaci di sempre più ampio impiego. A sostegno di queste ipotesi sono stati raccolti dati da studi osservazionali laboratoristici e clinici e da studi randomizzati ad oggi unicamente su endpoint laboratoristici. I risultati, come frequentemente accade, non sono univoci e può esistere inevitabilmente la tentazione di "sposare" una tesi basandosi su dati non ottimali. È necessario in questo processo di conoscenza (e di trasferimento dei risultati della ricerca nella pratica) essere assolutamente consapevoli del valore dei risultati a seconda della tipologia e della qualità degli studi, senza commettere l'errore di accettare automaticamente un risultato solo perché proveniente da un RCT o perché pubblicato su una rivista blasonata.
È corretto che ad un riscontro interessante proveniente da uno studio osservazionale si cerchino conferme mediante RCT anche su esiti surrogati, ma è indispensabile avere a disposizione dati provenienti da studi randomizzati su esiti clinici importanti prima di trasferire i risultati nella pratica col minimo rischio di errore. Nel nostro scenario il rischio è di accettare i risultati dei trials sulla aggregazione piastrinica (esito "surrogato") come probatori per una differenza clinica tra i diversi PPI oppure di trasferire acriticamente il risultato di uno studio osservazionale alla pratica clinica senza considerare che i pazienti in cui viene attuata la terapia con PPI + clopidogrel siano confrontabili con quelli nei quali il PPI non viene somministrato. Se gli unici dati su esiti clinici importanti provengono da studi osservazionali, siamo tenuti a dare maggiore considerazione agli studi su popolazioni numericamente più consistenti o meglio descritte. Per questi motivi, in questo limbo di studi moltiplicatisi senza portare ad avanzamenti tangibili, è necessaria la prudenza e la attenzione nel non accettare analisi post hoc riciclate in pubblicazioni furbescamente confezionate per rendere poco visibile il reale contesto clinico dello studio.
L'unica possibilità per rispondere a questo quesito clinico potrebbe essere quella di condurre uno studio clinico randomizzato, sostenuto eticamente proprio da queste incertezze. E purtroppo, come si può desumere dai registri dei trials clinici dove nulla è stato al momento inserito, risulta improbabile che questo si realizzi, in considerazione delle ampie dimensioni del campione di pazienti da arruolare e del verosimile debole interesse dell'Industria a supportare uno studio del genere.
…. È imminente l'arrivo di nuovi antiaggreganti piastrinici alternativi al clopidogrel: ad essi verrà giustamente dedicata l'attenzione nei prossimi anni; il dubbio dei clinici sulla potenziale pericolosità della associazione tra PPI e clopidogrel rischia di rimanere per sempre nell'affollato limbo dei quesiti rilevanti senza risposta.  

Bibliografia