BUSSOLA

Icatibant

 M.Miselli

Classe OSP1. Inserito nell’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo. 

Indicazioni registrate: Terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE) negli adulti (con carenza di inibitore esterasi C1).    
Proprietà farmacologiche
Icatibant, registrato tramite procedura centralizzata europea, è un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, in grado di antagonizzare in modo selettivo e competitivo il recettore di tipo 2 (B2) della bradichinina stessa. Le aumentate concentrazioni di bradichinina rappresentano il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica dell’angioedema ereditario.
Somministrato per via sottocutanea, icatibant ha una biodisponibilità prossima al 97% e raggiunge livelli plasmatici di picco entro 30 minuti¹. E’ ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi che vengono eliminati con le urine; il 10% della dose viene eliminato immodificato con le urine¹.  L’emivita è di circa 1-2 ore. Negli anziani (75-80 anni), la ridotta eliminazione renale comporta un aumento dell’esposizione al farmaco del 40-50%¹. 

Efficacia clinica
L’angioedema ereditario è una malattia autosomica dominante associata ad un deficit di inibitore sierico del primo componente del complemento attivato. Nell’85% dei casi il deficit è causato dalla mancanza dell’inibitore della C1 esterasi; nel 15% casi è dovuto ad una sua disfunzione². La diagnosi viene posta misurando il C4 (che risulta molto basso) o più specificamente dimostrando il deficit dell’inibitore del C1. Si manifesta con attacchi intermittenti di edema sottocutaneo e/o sottomucoso che interessano le alte vie respiratorie, la cute e il tratto gastrointestinale. Mani, braccia, gambe, piedi e addome sono le parti più colpite. Il coinvolgimento dell’orofaringe è meno frequente, ma può provocare una ostruzione fatale delle vie aeree superiori³. Gli attacchi che interessano il tratto gastrointestinale causano nausea, vomito, dolore addominale intenso e diarrea. L’edema, doloroso più che pruriginoso, non è accompagnato da orticaria e progredisce finché i componenti del complemento non sono stati consumati; dura in genere da 2 a 3 giorni³. La prevalenza della malattia è incerta e può essere stimata in circa 1 caso ogni 50.000 persone³. I sintomi iniziano nell’infanzia (dai 2-3 anni di età) e persistono per tutta la vita con gravità variabile. Gli attacchi, mediamente 12 all’anno, vengono spesso precipitati da traumi e stress emotivi, ma in molti casi insorgono in modo imprevedibile senza una causa apparente³. La bradichinina rappresenta il principale mediatore dell’aumentata permeabilità vascolare associata agli attacchi di angioedema ereditario^4,5.
In trial randomizzati, controllati, il concentrato di C1-inibitore (500-2.000 U), somministrato per via endovenosa, si è dimostrato efficace e sicuro, in grado di risolvere entro 30-60 minuti un attacco di angioedema^6-7. Il molti paesi europei (es. Francia, Spagna, Germania, Svezia, Inghilterra) è disponibile un inibitore della C1-esterasi ricavato da plasma umano (Berinert) che rappresenta attualmente il trattamento di riferimento⁸; in Italia è in fase di approvazione da parte dell’AIFA. L’uso di plasma fresco congelato (che contiene l’inibitore del C1) è molto controverso; l’adrenalina può comportare un beneficio transitorio in caso di interessamento laringeo, ma non sempre può evitare l’intubazione del paziente. Corticosteroidi e antistaminici sono inutili². Gli androgeni sintetici (danazolo e stanazololo) e gli antifibrinolitici come l’acido tranexamico hanno un tempo di latenza lungo e impiegano giorni per essere efficaci: vengono impiegati in prevenzione³.
I dati relativi all’efficacia di icatibant nel trattamento degli attacchi acuti di angioedema ereditario derivano da uno studio di fase II e da 2 studi randomizzati, in doppio cieco, l’uno controllato verso acido tranexamico, l’altro verso placebo⁹.
Lo studio di fase II in aperto è servito per la definizione della dose: 15 pazienti sono stati trattati per 20 attacchi consecutivi con infusioni endovenose lente (> 30 minuti) di icatibant a dosi variabili sino ad un massimo di 0,8 mg/kg o con singole somministrazioni sottocutanee di 30 o 45mg⁹.
I due studi di fase III, dal disegno identico, hanno arruolato complessivamente 130 pazienti che nei 6 mesi precedenti avevano avuto più di 7 attacchi di angioedema cutaneo e/o addominale con sintomi da moderati a molto gravi. Entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi i pazienti sono stati trattati con icatibant, singola dose da 30 mg per via sottocutanea (63 pazienti),  acido tranexamico, 1 g per 3/die per 2 giorni (38 pazienti) o placebo (29 pazienti)⁹. In entrambi gli studi, alla fase controllata è seguita una fase in aperto durante la quale gli altri episodi di angioedema sono stati trattati con icatibant con possibilità di utilizzare sino a 3 dosi da 30 mg nelle 24 ore.
L’efficacia, in termini di attenuazione dei sintomi, è stata valutata con l’utilizzo di una scala analogica visiva (VAS, da 0 mm = nessun sintomo a 100 mm = peggior sintomo possibile) per il sintomo prevalente nel singolo paziente (edema cutaneo, dolore cutaneo o addominale). L’end point primario era rappresentato dal tempo mediano necessario per l’attenuazione del sintomo principale, definita come una riduzione, rispetto al VAS pre-trattamento, compresa tra 21 mm (VAS basale di 30 mm) e 30 mm (VAS basale di 100 mm). Icatibant si è dimostrato più efficace dell’acido tranexamico e del placebo, ma la differenza con quest’ultimo non ha raggiunto la significatività statistica: i tempi di attenuazione dei sintomi sono stati 2 e 2,5 ore con icatibant, 12 ore con acido tranexamico e 4,6 ore con placebo. Nel dettaglio, per il dolore addominale il tempo è stato 1,6-2 vs. 3,5 vs. 3,3 ore;  per l’edema cutaneo 2,6-3,1 vs. 18,1 vs. 10,2 ore; per il dolore cutaneo 1,5-1,6 vs. 12 vs. 9 ore. Il tempo di scomparsa quasi completa dei sintomi, definito come tempo necessario per raggiungere un punteggio VAS tra 0 e 10 mm per tutti i sintomi in 3 misurazioni consecutive, è stato 8,5-10 ore con icatibant vs. 51 ore con acido tranexamico vs. 23,3 ore con placebo. Il tasso di risposta 4 ore dopo l’inizio del trattamento è stato 66,7-80% con icatibant, 30,6% con acido tranexamico e 46,4% con placebo⁹.
Trentasei pazienti con angioedema laringeo sono stati trattati in aperto per complessivi 61 attacchi (27 gravi dei quali gravi o molto gravi). Nella fase controllata, 11 attacchi (in 7 pazienti), trattati con icatibant in aperto, hanno avuto un tempo mediano di regressione dei sintomi di 0,6-1 ora simile a quello osservato negli attacchi di angioedema cutaneo e addominale (0,8 ore)⁹. 
Nella estensione in aperto, sono stati trattati 118 pazienti per un totale di 597 attacchi distinti di angioedema. I risultati relativi alla efficacia sono stati simili a quelli osservati durante la fase controllata dei due studi. La maggior parte degli attacchi (89,9%) ha richiesto una sola dose di icatibant.
L’acido tranexamico usato come controllo in uno studio, non è stato un termine di confronto attendibile perché ha un effetto ritardato che non ne consente l’uso nel trattamento acuto. I due studi, inoltre, hanno valutato solo end point sintomatici; mancano dati su mortalità, morbilità, performance funzionale e qualità di vita. 

Effetti indesiderati
Quasi tutti i pazienti trattati con icatibant per via sottocutanea (nell’addome) hanno sviluppato reazioni nel sito di iniezione che comprendevano eritema,  edema, sensazione di calore o bruciore, prurito e/ dolore cutaneo. Tali reazioni sono risultate generalmente di lieve-moderata entità e si sono risolte nell’arco di alcune ore.  

Avvertenze
Teoricamente, in condizioni di ischemia, un antagonista come icatibant potrebbe ridurre l’effetto protettivo della bradichinina e causare un deterioramento della funzione cardiaca e una riduzione del flusso ematico coronarico⁶. I pazienti con fattori di rischio cardiovascolare sono stati esclusi dagli studi e la scheda tecnica del farmaco raccomanda “prudenza” nella somministrazione del farmaco nei pazienti con cardiopatia ischemica o angina pectoris instabile¹.

Dosaggio: iniezione sottocutanea lenta di  30 mg, somministrata da un operatore sanitario, preferibilmente sull’addome.

Costo
Il costo di una dose da 30 mg di icatibant è di 1.529,74 euro.

Bibliografia
1. Firazyr. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
2. Frank MM, Jiang H. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.
3. Zuraw BL. Hereditary Angioedema. N Engl J Med 2008; 359:1027-36.
4. Davis AE. Mechanism of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26:633-51.
5. Han ED et al. Increased vascular permeability in C1 inhibitor-deficient mice mediated by the bradykinin type 2 receptor. J Clin Invest 2002; 109:1057-63.
6. European Medicines Agency (EMEA). CHMP Public Assessment Report for Firazyr. Scientific Discussion: 43 pages. Procedure No. H/C/899 published  14/07/09.
7. Waytes AT et al. treatment of hereditary angioedema with a vapour-heated C2 inhibitor concentrate. N Engl J Med 1996; 334:1630-4.
8. Kunschak M et al. A randomized, controlled trial to study the efficacy and safety of C1 inhibitor concentrate in treating hereditary angioedema. Transfusion 1998; 38:540-9.
9. Bork K, Barnstedt  SE. Treatment of 193 episodes of laryngeal edema with C1 inhibitor concentrate in patients with hereditary angioedema. Arch Intern Med 2001; 161:714-8.
10. www.scottishmedicines.org.uk. Scottish Medicines Consortium. Icatibant 30mg/3ml solution for subcutaneous injection in pre-filled syringes (Firazyr). No 478/08

Data di redazione 12/2009