BUSSOLA

Micafungin

 M.Miselli

Classe OSP1. Medicinale inserito nell’elenco dei farmaci soggetti a monitoraggio intensivo 

Indicazioni registrate: Trattamento della candidosi invasiva (adulti e bambini, inclusi i neonati). Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata una terapia endovenosa. Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti (adulti e adolescenti ³ 16 anni) sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/mcl) per 10 o più giorni.

Proprietà farmacologiche
Micafungin è antimicotico lipopeptidico appartenente alla classe delle echinocandine, registrato con procedura centralizzata europea; è il terzo disponibile in Italia, dopo caspofungina e anidulafungina. Le echinocandine bloccano la sintesi dell’1,3-beta-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi patogeni (non presente nelle cellule dei mammiferi)¹. 
Ad oggi non sono stati definiti metodi standardizzati per misurare la sensibilità alle echinocandine e i risultati dei test in vitro non coincidono necessariamente con i risultati in vivo o con quelli clinici². 
Micafungin è attivo in vitro contro la maggior parte dei ceppi isolati di Candida spp. e di Aspergillus spp¹. Possiede una buona attività contro ceppi di Candida albicans resistenti al fluconazolo e contro ceppi di Candida non-albicans (es. C. glabrata e C. krusei) intrinsecamente resistenti al fluconazolo¹.
Infuso per via endovenosa in 30 minuti, micafungin ha una farmacocinetica lineare. Non ci sono evidenze di accumulo dopo somministrazioni ripetute; lo steady-state è raggiunto in 4-5 giorni². Fortemente legato alle proteine plasmatiche (> 99%), viene metabolizzato a livello epatico attraverso vie indipendenti dal sistema CYP450. L’emivita terminale, di circa 11-17 ore, consente un’unica infusione giornaliera; l’eliminazione avviene prevalentemente per via fecale². La clearance risulta influenzata dall’età, con valori medi 5 volte superiori nei neonati prematuri (età gestazionale di 26 settimane)³ e 1,3 volte nei bambini da 2 a 11 anni². Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale².  

Efficacia clinica
Trattamento candidosi invasiva
In uno studio controllato, in doppio cieco, di “non inferiorità”, 595 pazienti con diagnosi di candidemia o altre forme di candidosi invasiva sono stati randomizzati a micafungin 100 mg/die, micafungin 150 mg/die o a caspofungina (70 mg come dose di carico seguiti da 50 mg/die come dose di mantenimento; 35 mg/die nei pazienti con insufficienza epatica) e stratificati sulla base del punteggio APACHE (£ 20 o > 20)⁴. La misura di esito principale era il successo del trattamento, definito come eradicazione micologica (documentata o presunta) e risposta completa (guarigione) o parziale (miglioramento) valutata secondo il criterio dell”intention to treat” (ITT, cioè su tutti i pazienti randomizzati) al termine della fase in cieco di somministrazione endovenosa. La durata mediana del trattamento è stata di 14 giorni in tutti e tre i gruppi.  L’end point primario è stato raggiunto dal 76% dei pazienti trattati con micafungin 100 mg, dal 71% di quelli trattati con micafungin 150 mg e dal 72% di quelli trattati con caspofungina. Non avendo superato la differenza prefissata del 15%, micafungin, ad entrambi i dosaggi, è risultato non inferiore a caspofungina. Non sono emerse differenze in termini di mortalità, recidive dell’infezione o eventi avversi tra i gruppi.
In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 531 pazienti con segni clinici di candidemia, micafungin 100 mg si è dimostrato “non inferiore” ad amfotericina B liposomiale (3 mg/kg/die)⁵. Il successo (misura di esito principale), definito come risposta micologica e clinica al termine del trattamento (durata mediana di 15 giorni), è stato del 90% in entrambi i gruppi (per protocollo, PP,  vale a dire nei pazienti che hanno completato il trattamento) e del 72% nel gruppo micafungin e 68% nel gruppo amfotericina B (sull’intera popolazione dei pazienti randomizzati, ITT). Dopo la stratificazione per condizioni di neutropenia, la differenza tra i gruppi è stata dello 0,7% (PP) e 3,9% (ITT). 
In un sotto-studio del trial precedente, realizzato su 98 bambini di età inferiore a 15 anni (compresi 12 neonati e 19 neonati prematuri) con candidemia, il successo del trattamento (durata mediana 15 giorni) è risultato simile tra micafungin (2 mg/kg/die) e amfotericina B (3 mg/kg/die) con percentuali di successo rispettivamente dell’85% e dell’88% (PP) e del 69% e 74% (ITT)⁵.  Il campione della popolazione pediatrica non aveva la numerosità necessaria da permettere una analisi di non inferiorità.
Complessivamente, nei due studi, i pazienti (85% con candidemia) risultavano in maggioranza non neutropenici (90% circa) e non in gravi condizioni (tra il 75 e l’80% aveva un punteggio APACHE £ 20). Non sono emerse differenze in termini di efficacia dalla specie di Candida all’origine dell’infezione, dal sito primario o dalla condizione di neutropenia.  

Trattamento candidosi esofagea
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, di dose-risposta, della durata di 14-21 giorni, ha confrontato micafungin 50, 100 o 150 mg/die con fluconazolo 200 mg/kg, somministrati per infusione endovenosa di 1 ora una volta al giorno, in 245 pazienti HIV-positivi affetti da candidosi esofagea accertata endoscopicamente e con test colturali⁶. Le percentuali di guarigioni endoscopiche con micafungin sono state del 69% (50 mg), 77% (100 mg) e 90% (150 mg) contro 87% con fluconazolo .
In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, di “non inferiorità” condotto su 523 pazienti con candidosi esofagea documentata endoscopicamente, dopo un trattamento della durata mediana di 14 giorni, le percentuali di guarigioni su base endoscopica sono state dell’87,7% con micafungin 150 mg/die e dell’88% con fluconazolo 200 mg/die⁷.    

Profilassi infezioni micotiche invasive nella HSCT
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, effettuato su 882 pazienti adulti e pediatrici sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) ha confrontato la profilassi con micafungin 50 mg e.v. una volta al giorno (1 mg/kg/die nei pazienti con peso < 50 kg) con fluconazolo 400 mg e.v. una volta al giorno (8 mg/kg/die nei pazienti con peso < 50 kg) durante la fase neutropenica (mediana 13 giorni)⁸. Il successo del trattamento, definito come assenza di una infezione fungina comprovata, sospetta o probabile al termine del trattamento e dopo 4 settimane, è stata dell’80% con micafungin e del 73,5% con fluconazolo, una differenza statisticamente significativa. La durata mediana del trattamento è stata di 19 giorni per micafungin e 18 giorni per fluconazolo nella popolazione adulta (n=798) e di 23 giorni nella popolazione pediatrica (n=84). Infezioni intercorrenti comprovate o probabili da Aspergillus sono state osservate in 1 paziente contro 7 e da Candida sono state osservate in 4 pazienti contro 2 rispettivamente nel gruppo micafungin e nel gruppo fluconazolo. Altre infezioni intercorrenti erano causate da Fusarium (1 e 2 pazienti) e Zygomycetes (1 e 0 pazienti)⁹.     

Effetti indesiderati
Nello studio di confronto con la caspofungina, a manifestare un evento avverso è stato il 22% e 23% dei pazienti trattati con micafungin 100 mg e 150 mg e il 24% dei pazienti trattati con caspofungina⁴. I più comuni (³ 2%) comprendevano aumento della fosfatasi alcalina, alterazioni dei test di funzionalità epatica, ipokaliemia, nausea, stitichezza, rash cutanei.
Nello studio comparativo, micafungin è risultato meglio tollerato dell’amfotericina B, con un tasso di drop out inferiore (4,9% vs. 9%)⁵. Gli effetti indesiderati che hanno avuto una incidenza più bassa nel gruppo micafungin sono stati l’aumento della creatininemia e le reazioni legate all’infusione; micafungin si è reso più spesso responsabile di eventi avversi epatici. La mortalità non è risultata diversa tra i due trattamenti, ma le infezioni fungine hanno contribuito al decesso di 34 pazienti (13%) nel gruppo micafungin e di 25 pazienti (9%) nel gruppo amfotericina B. Nella popolazione pediatrica, l’incidenza degli eventi avversi, qualitativamente simili a quelli osservati negli adulti, è stata 37% con micafungin e 43% con amfotericina B⁵.
Nel trattamento della candidosi esofagea, gli eventi avversi sono stati più comuni con micafungin (27,7%) che con fluconazolo (21,3%), così come le sospensioni del trattamento (2,3% vs. 0,8%)⁷.
Il trattamento con micafungin è stato associato ad una significativa compromissione della funzionalità epatica. Negli studi clinici, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse a carico del fegato è stata dell’8,6% (260/3.028). Le più frequenti sono state aumento dell’aspartato amino transferasi, della fosfatasi alcalina, dell’alanina amino transferasi, iperbilirubinemia e alterazioni dei test di funzionalità epatica. Per alcuni pazienti sono state riportate disfunzioni epatiche più gravi, epatiti o insufficienza epatica, inclusi casi fatali². I bambini di età <1 anno possono essere maggiormente soggetti a danni epatici².

Avvertenze
Nei ratti si è osservato lo sviluppo di tumori epatocellulari dopo un periodo di trattamento di 3 mesi. La soglia presunta è approssimativamente all’interno dell’intervallo di esposizione clinica e il rischio non può essere escluso nell’uomo^2,9. La scheda tecnica raccomanda di monitorare strettamente la funzionalità epatica durante il trattamento e di sospendere il farmaco in presenza di persistenti aumenti di ALT/AST². Consiglia, inoltre, di valutare bene il rapporto beneficio/rischio prima di utilizzare micafungin in pazienti con grave funzionalità epatica o con patologie epatiche croniche note per rappresentare una condizione preneoplastica quale fibrosi epatica, cirrosi, epatite virale, patologie epatiche neonatali o alterazioni enzimatiche congenite².
Nel corso della somministrazione di micafungin possono verificarsi reazioni anafilattoidi compreso lo shock anafilattico². Micafungin può causare problemi renali e insufficienza renale: durante il trattamento è necessario monitorare la funzionalità renale². 

Interazioni
L’esposizione (AUC) a itraconazolo, sirolimus e nifedipina risulta aumentata con la somministrazione concomitante di micafungin (rispettivamente 22%, 21% e 18%)².  

Gravidanza
Studi condotti sull’animale hanno rilevato una tossicità riproduttiva per micafungin²; il rischio nella donna in gravidanza non è noto.

Dosaggio. Candidosi invasiva: 2 mg/kg/die (peso £40 kg); 100mg/die (peso >40 kg) minimo 14 giorni. Candidosi esofagea: 3mg/kg/die (peso £ 40 kg); 150 mg/die (peso > 40 kg). Profilassi infezioni da Candida: 1 mg/kg/die (peso £ 40 kg); 50 mg/die (peso >40 kg). 

Costi
In un paziente con candidosi invasiva, un ciclo di trattamento di 14 giorni con micafungin, al dosaggio di 100 mg/die e.v.  ha un costo di 5.117 euro; un analogo trattamento col farmaco di prima scelta, il fluconazolo (generico 200 ml, 400 mg e.v. una volta al giorno) ha un costo di 281 euro. Nei casi resistenti al fluconazolo, le alternative valutate negli studi di confronto, caspofungina (Cancidas, 70 mg il primo giorno seguiti da 50 mg/die) e amfotericina B liposomiale (Ambisome, 3 mg/kg/die), hanno un costo rispettivamente di 5.725 euro e 8.303 euro. 

Bibliografia
1. Sucher AJ et al. Echinocandins: the newest class of antifungal. Pharmacotherapy 2009; 43:1647-57. 
2. Mycamine. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Kawada M et al. Pharmacokinetics of prophylactic micafungin in very-low-birth-weight infants. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:840-2.
4. Pappas PG et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007; 45:883-93. 
5. Kuse ER et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomized double-blind trial. Lancet 2007; 369:1519-27.
6. de Wet N et al. A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungin compared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients. Clin Infect Dis 2004; 39:842-9.
7. de Wet N et al. A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs. fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:899-907.
8. Van Burik JAH et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004; 39:1407-16.
9. European Medicines Agency (EMEA). CHMP Public Assessment Report for Mycamine. Scientific Discussion: 50 pages. Procedure No. H/C/734 published  24/04/08.

Data di redazione 12/2009