Saxagliptin
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| 28 compresse da 5 mg |
€ 65,16
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Indicazioni registrate
Per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti con diabete di tipo 2 in associazione a metformina, ad una sulfanilurea (quando non è appropriato l’uso di metformina) o ad un tiazolidindione (quando è appropriato l’uso di un tiazolidindione) quando l’ipoglicemizzante orale da solo, con la dieta e l’esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo della glicemia.
Proprietà farmacologiche
Saxagliptin è il terzo inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) commercializzato in Italia, dopo sitagliptin (Januvia) e vildagliptin (Galvus). E’ stato registrato tramite procedura europea centralizzata nel trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2 non controllati da metformina, una sulfanilurea o un glitazone2. Bloccando la DPP-4, l’enzima che inattiva e degrada le incretine, ormoni rilasciati dall’intestino in risposta al pasto, saxagliptin (come sitagliptin e vildagliptin) potenzia la sintesi e il rilascio di insulina e riduce la produzione di glucagone con conseguente riduzione della glicemia.
Somministrato per via orale a digiuno, saxagliptin raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime in 2 ore1. Dopo metabolizzazione a livello epatico (CYP3A4/5) ad un metabolita attivo che ha potenza dimezzata rispetto al farmaco progenitore, viene eliminato, insieme al metabolita, prevalentemente con le urine (75%) e in misura inferiore con le feci (22%)1. L’emivita è di 2,5 ore (saxgliptin) e 3,1 ore (metabolita attivo). Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (CrCl 50 ml/min) l’esposizione a saxagliptin aumenta di 1,5-2 volte; l’RCP del farmaco ne sconsiglia l’uso in questa popolazione1.
Efficacia clinica
Sei studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, hanno valutato l’efficacia del saxagliptin: 3 in prima linea (2 in monoterapia e 1 in associazione)3-5 e 3 in seconda linea (in associazione)6-8. In tutti gli studi, la misura di esito principale era rappresentata dalla variazione dell’emoglobina glicosilata (HbA1c) rispetto al basale.
In prima linea (pazienti naive)
In uno studio della durata di 24 settimane, condotto su 401 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato dalla dieta e dall’esercizio fisico, il saxagliptin (2,5 mg, 5 mg e 10 mg) ha ridotto l’HbA1c dello 0,6%-0,7% rispetto al placebo3. Una analoga riduzione dello 0,6% dell’HbA1c si è osservata con la dose registrata di 5 mg in uno studio più breve (12 settimane) realizzato su 338 pazienti4. Un altro studio ha confrontato il saxagliptin in monoterapia con la metformina (500 mg-2.000 mg/die) e l’associazione dei due farmaci in 1.306 diabetici mai trattati in precedenza e con HbA1cbasale media di 9,5%5. Dopo 24 settimane, l’HbA1c é diminuita del 2% con metformina, dell’1,7% con saxagliptin 10 mg/die, del 2,5% con saxagliptin 10 mg + metformina e del 2,8% con saxagliptin 5 mg + metformina. La riduzione media dell’HbA1c rispetto al placebo è simile a quella osservata con gli altri incretino-mimetici orali vildagliptin e sitagliptin (-0,7%)9, ma inferiore a quella ottenuta con metformina.
In seconda linea
Tre studi della durata di 24 settimane hanno valutato l’aggiunta di saxagliptin a preesistenti terapie ipoglicemizzanti.
Nel primo studio, 743 pazienti con inadeguato controllo del diabete con metformina (1,5-2,5 g/die) sono stati randomizzati a saxagliptin (2,5 mg, 5 mg e 10 mg) o a placebo6. Dopo 6 mesi, la riduzione media dell’HbA1c è risultata statisticamente significativa con le 3 dosi (rispettivamente -0,6, -0,7 e -0,7%).
Nel secondo, l’aggiunta di saxagliptin (2,5 mg e 5 mg) al trattamento con un glitazone (pioglitazone 30 o 45 mg, rosiglitazone 4 o 8 mg) in 565 pazienti ha comportato una diminuzione significativa dell’HbA1c (-0,7% con 2,5 mg/die, -0,9% con 5 mg/die) rispetto al placebo (-0,3%)7.Nel terzo studio condotto su 768 pazienti, saxagliptin (2,5 e 5 mg) aggiunto alla monoterapia con glibenclamide (7,5 mg/die) ha ridotto l’HbA1c dello 0,5% e 0,7% contro un aumento dello 0,1% con placebo8.
Un altro studio di “non inferiorità”, di cui si conoscono solo i risultati preliminari contenuti nel dossier registrativo (EPAR) dell’EMA, ha confrontato saxagliptin con sitagliptin in 801 pazienti in trattamento con metformina2. Dopo 18 settimane di trattamento, la riduzione media dell’HbA1c rispetto al basale è stata -0,52% con saxagliptin e -0,62% con sitagliptin, mentre la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta terapeutica (definita come HbA1c 6,5) è stata rispettivamente 26% e 29%2.
Effetti indesiderati
Il profilo degli effetti indesiderati del saxagliptin appare simile a quello degli altri inibitori della DPP-4. Negli studi in monoterapia verso placebo, gli eventi avversi più frequentemente osservati con l’impiego del saxagliptin alla dose raccomandata di 5 mg/die sono consistiti in infezioni, soprattutto respiratorie e urinarie, sinusite, cefalea, vomito, dispepsia, capogiri, stanchezza2. L’aumento del rischio infettivo è da ricondurre all’effetto immunosoppressivo del blocco della DPP-4: l’enzima è una proteina di membrana pressoché ubiquitaria espressa in molte cellule, compresi i linfociti. Altri effetti indesiderati meno comuni comprendono reazioni di ipersensibilità come orticaria, edema e rash cutanei.
Al pari del vildagliptin, nella scimmia alte dosi di saxagliptin hanno causato lesioni ulcerative e necrotiche della cute alle estremità1. Negli studi non è stata osservata un’aumentata incidenza di lesioni cutanee alla dose registrata, ma l’esperienza è limitata nei pazienti con complicazioni diabetiche della cute1.
Il saxagliptin non sembra aumentare gli eventi avversi cardiovascolari come il vildagliptin (in particolare ritardo di conduzione atrio-ventricolare), ma gli studi hanno escluso i pazienti diabetici con preesistenti problemi cardiovascolari (es. scompenso, angina instabile, TIA, infarto miocardico). E’ in corso uno studio randomizzato, controllato con placebo, volto a determinare l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti diabetici con più fattori di rischio10.
Nello studio di confronto con sitagliptin, l’incidenza degli effetti indesiderati è stata del 47% (25% delle quali rappresentate da infezioni) in entrambi i gruppi di pazienti2. Al pari degli altri inibitori della DPP-4, saxagliptin riduce la conta leucocitaria (0,7%), comporta un basso rischio di ipoglicemia e non influenza il peso corporeo. Nel corso degli studi non sono stati segnalati casi di pancreatite, ma trattandosi di un evento poco frequente non si possono trarre conclusioni; gli 80 casi di pancreatite acuta (compresi 2 casi di pancreatite emorragica o necrotizzante) associati a vildagliptin sono stati infatti rilevati nella fase post marketing.
Interazioni
Il saxagliptin viene metabolizzato ad un metabolita attivo principalmente dal CYP3A4/5. I potenti inibitori del CYP3A4/5 come la claritromicina e il ketoconazolo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del saxagliptin, mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4/5 (come carbamazepina e fenitoina) può portare ad una loro riduzione1.
Dosaggio: la dose raccomandata è di 5 mg una volta al giorno.
Costo
Il trattamento con saxagliptin (5 mg/die) ha un costo annuo di 849 euro, pressoché uguale a quello di sitagliptin (100 mg/die) e vildagliptin (50 mg per 2/die) per entrambi pari a 855 euro.
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Farmaco
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Dose
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Costo annuo in €
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Saxagliptin (Onglyza)
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5 mg al giorno
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€ 849
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Sitagliptin (es Januvia)
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100 mg al giorno
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€ 855
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Vildagliptin (Galvus)
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100 mg al giorno
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€ 855
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Pioglitazone (Actos)
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15-45 mg al giorno
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€ 506-1.277
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Metformina (generico)
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1.500-2.000 mg al giorno
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€46-58
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Glimepride (Amaryl e generici)
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2-4 mg al giorno
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€ 28-47
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Insulina glargine (Lantus)
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20-40 UI
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€ 389-778
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Data di redazione 10/2010
