BUSSOLA

Indicazioni registrate:
Trattamento delle infezioni fungine invasive negli adulti:
- aspergillosi invasiva in pazienti con malattia resistente ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi farmaci;
- fusariosi in pazienti con malattia resistente ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B;
- cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia resistente a itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo;
- coccidioidomicosi in pazienti con malattia resistente ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi farmaci;
- candidiasi orofaringea: come terapia di prima linea in pazienti con malattia grave o immunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica.

Profilassi delle infezioni fungine invasive per:
- pazienti in chemioterapia per remissione-induzione di leucemia mieloblestica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
- soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l'ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.

Proprietà farmacologiche
Il posaconazolo è un antimicotico triazolico per uso orale, chimicamente simile all'itraconazolo. Come tutti gli antimicotici azolici agisce inibendo la sintesi dell'ergosterolo. Insieme al voriconazolo, viene definito di seconda generazione per l'allargamento dello spettro di attività ai principali patogeni responsabili di infezioni invasive nel paziente immunocompromesso, in particolare i ceppi di Aspergillus spp (incluso A. terreus) e Candida spp (inclusi alcuni resistenti a molti azoli). Possiede anche una buona attività nei confronti degli zigomiceti ed una attività variabile verso Fusarium spp. Trattandosi di sostanza lipofila, la somministrazione con un pasto ricco di grassi o un integratore nutrizionale aumenta fino a 4 volte l'assorbimento orale, ma esiste una alta variabilità interindividuale¹.

Efficacia clinica
Trattamento delle infezioni fungine invasive
L'incidenza delle infezioni fungine è aumentata in questi ultimi anni soprattutto come conseguenza del maggiore ricorso a trattamenti immunosoppressivi. Le micosi sostenute da Aspergillus e Candida sono le principali, ma altre, pur se più rare, rappresentano un problema crescente.
L'aspergillosi invasiva è la micosi respiratoria più frequente ed è una infezione grave. La malattia, che segue alla inalazione delle spore di Aspergillus, ha origine nei polmoni e tende ad estendersi rapidamente, causando una progressiva e fatale insufficienza respiratoria; è comune la diffusione ematogena in altri siti dell'organismo (es. sistema nervoso centrale). L'aspergillosi invasiva interessa pressoché esclusivamente i pazienti immunodepressi e comporta una elevata mortalità (60% circa) nonostante il trattamento. Il farmaco di prima scelta è l'amfotericina B deossicolato (Fungizone) o in veicolo lipidico (Ambisome, Abelcet) che ha percentuali di risposta inferiori al 40%. Una alternativa è rappresentata dall'itraconazolo per via orale (Sporanox)². La caspofungina per via venosa e il voriconazolo hanno dati di efficacia più limitati.
La valutazione dell'efficacia del posaconazolo si basa su uno studio in aperto multicentrico che ha valutato l'efficacia (e la sicurezza) del posaconazolo (800 mg/die in dosi refratte), come monoterapia, nel trattamento di salvataggio di infezioni fungine invasive provate/probabili, dopo fallimento (7 giorni di trattamento) o intolleranza alla terapia antifungina standard. I pazienti trattati con posaconazolo (n. 238 di cui 107 con aspergillosi invasiva) sono stati confrontati con un "gruppo controllo" di pazienti con caratteristiche demografiche e di malattia simili (n. 218), trattati con le altre opzioni disponibili e selezionati retrospettivamente in base a criteri prestabiliti. La durata massima del trattamento è stata di 12 mesi³. Nei 107 pazienti valutati del gruppo posaconazolo (45%) (durata media di trattamento 56 giorni) la risposta complessiva è stata del 42% (45/107) mentre nel gruppo di controllo è stata del 26% (22/86)⁴. Anche la sopravvivenza al termine della terapia è risultata significativamente superiore per il gruppo posaconazolo rispetto a quello di controllo.
Il posaconazolo è risultato efficace anche in altre infezioni fungine invasive rare (fusariosi, coccidiomicosi, cromoblastomicosi), ma, data l'esiguità dei casi e la tipologia degli studi, è difficile definire il significato clinico di questi risultati^5,6.
In uno studio randomizzato,in cieco per lo sperimentatore, che ha arruolato 350 pazienti con infezione da HIV, il posaconazolo (200mg il primo giorno, quindi 100 mg/die per 13 giorni) si è dimostrato non inferiore a fluconazolo nel trattamento della candidosi orofaringea: le percentuali di successo clinico osservate sono state 91,7% nel gruppo posaconazolo vs. 92,5% del gruppo fluconazolo⁷.
Non sono disponibili al momento dati di confronto con caspofungina e voriconazolo.

Profilassi delle infezioni fungine invasive
Due studi recenti hanno valutato l'impiego del posaconazolo in prevenzione. Il primo⁷, multicentrico, randomizzato, in aperto, ha valutato l'efficacia e la sicurezza del posaconazolo rispetto a fluconazolo o itraconazolo in pazienti con prolungata neutropenia, sottoposti a chemioterapia per leucemia acuta mieloblastica o per sindrome mielodisplastica. La profilassi è stata effettuata ad ogni ciclo di terapia sino al recupero clinico della neutropenia, sino allo sviluppo di una infezione fungina invasiva (IFI) o fino a 12 settimane. L'end-point primario era la comparsa di IFI provata/probabile durante il trattamento; end point secondari erano l'incidenza dei casi di aspergillosi invasiva, l'incidenza di IFI nei 100 giorni dopo la randomizzazione e il successo (vs. il fallimento) della terapia durante il trattamento. 304 pazienti sono stati assegnati al gruppo posaconazolo e 298 al gruppo fluconazolo (240) o itraconazolo (58). Si è osservato sviluppo di IFI provata/probabile in 7 pazienti (2%) del gruppo posaconazolo e in 25 (8%) del gruppo fluconazolo o itraconazolo. L'NNT per prevenire un caso di IFI con posaconazolo è risultato di 16.
Durante i 100 giorni successivi alla randomizzazione, il 5% dei pazienti del gruppo posaconazolo e l'11% del gruppo fluconazolo/itraconazolo hanno sviluppato IFI provata/probabile (p=0,003) e un numero significativamente inferiore di pazienti del gruppo posaconazolo ha sviluppato aspergillosi invasiva (1% vs 7%). La sopravvivenza è risultata superiore nei pazienti del gruppo posaconazolo rispetto a quello fluconazolo o itraconazolo (16% vs 22%; p=0,04). Tra le cause di morte, quelle da IFI sono state il 2% nel gruppo posaconazolo ed il 5% nel gruppo fluconazolo/itraconazolo. Nella maggior parte dei casi la valutazione di probabile aspergillosi non si è basata su dati colturali e istologici (ma sul titolo dell'antigene galattomannano). Se si escludono questi casi, la superiorità del posaconazolo nei confronti di fluconazolo si annulla⁹.
Il secondo studio⁸, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, aveva come obiettivo la non inferiorità del posaconazolo rispetto al fluconazolo nella profilassi delle IFI in pazienti con Graft versus host disease in terapia immunosopressiva, dopo trapianto allogenico di midollo. L'end-point primario era l'incidenza di IFI provate/probabili nelle 16 settimane successive alla randomizzazione.
Nello studio sono stati inclusi 600 pazienti, 301 nel gruppo posaconazolo e 299 nel gruppo fluconazolo. Il posaconazolo si è dimostrato efficace quanto il fluconazolo nel prevenire la comparsa di infezioni fungine invasive durante le 16 settimane dello studio (incidenza = 5,3% vs 9,0%), ma superiore nel prevenire le aspergillosi invasive provate/probabili (2,3% vs. 7,0%). La mortalità è risultata simile tra i due gruppi, ma il numero di decessi per IFI è risultato inferiore nel gruppo posaconazolo (1% vs. 4%). Non viene indicato se dallo studio sono stati esclusi i pazienti incapaci ad assumere i farmaci per os. Se così fosse, vi sarebbe stata una selezione di pazienti meno gravi.
Va tuttavia evidenziato che, in assenza di una alta incidenza di IFI, non è da tutti condivisa l'opportunità della profilassi della aspergillosi invasiva nel paziente ematologico rispetto ad una strategia integrata che preveda una diagnosi precoce (determinazione bisettimanale dei livelli sierici di galattomannano e effettuazione di HRCT in caso di sospetto clinico) e il trattamento dei soli pazienti con anomalie polmonari coerenti con quelle da infezioni fungine invasive⁹.

Effetti indesiderati e controindicazioni
Gli effetti indesiderati degli antimicotici azolici per via orale sono numerosi e frequenti: problemi digestivi, visivi, cutanei, epatici neurologici, renali, cardiaci. Dei 428 pazienti con IFI, trattati con 800 mg al giorno, fino a tre mesi, valutati nell'ambito degli studi clinici, il 38% ha riportato effetti indesiderati simili a quelli degli altri azolici. Nel 6% dei casi la comparsa di effetti indesiderati ha richiesto la sospensione del trattamento. Sono riportati prolungamento dell'intervallo QT e aritmie¹. L'azione del farmaco sulla steroidogenesi ne controindica l'impiego in gravidanza.

Interazioni
Il posaconazolo è un inibitore del CYP3A4. Le potenziali interazioni farmacologiche sono numerose: il farmaco può potenziare gli effetti e la tossicità dei farmaci metabolizzati da questo enzima, ed è un aspetto cui prestare molta attenzione. Nel caso di assunzione concomitante con ciclosporina, ad esempio, il dosaggio di quest'ultima deve essere ridotto del 25%².

Dosaggio: Infezioni invasive fungine resistenti/pazienti intolleranti con IFI: 400 mg (10ml) due volte al giorno Candidiasi orofaringea: Dopo il primo giorno (200 mg dose iniziale), 100 mg una volta al giorno per 13 giorni.
Profilassi di infezioni fungine invasive: 200 mg (5 ml) tre volte al giorno.

Costi
Presenta un costo minore delle terapie attuali (formulazioni lipidiche di amfotericina B, caspofungina e voriconazolo) indicate nei pazienti con patologia resistente o intolleranti.

Bibliografia
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Data di redazione 04/2007