DALLA MEDICINA GENERALE

L'assunzione di contraccettivi ormonali rappresenta la metodica più diffusa per il controllo della fertilità¹. I meccanismi d'azione dei contraccettivi orali (CO), i loro effetti benèfici anche al di fuori della contraccezione, i possibili effetti avversi gravi e gli effetti collaterali sono ampiamente noti^1,2. 
Esistono tuttavia numerose nuove proposte - sia nelle molecole ad azione progestinica sia in formulazioni innovative (anello vaginale, cerotto transdermico) - e vanno diffondendosi inoltre schemi di somministrazione prolungata di "pillole" che vanno molto oltre il consueto periodo delle tre settimane di trattamento. 
Ai possibili quesiti su queste novità e su argomenti di interesse per il medico pratico (rischio tromboembolico, necessità di controlli prima o durante il trattamento) cercheremo di fornire risposte alla luce delle evidenze disponibili.

Le pillole "leggere" tra possibili vantaggi e svantaggi reali 

L'analisi della evoluzione nel tempo delle formulazioni dei CO dagli anni '60 ad oggi ha mostrato una progressiva riduzione delle dosi di estrogeno e progestinico nell'intento di limitare i potenziali effetti collaterali, mantenendo l'affidabilità contraccettiva. Ovviamente il pubblico delle utilizzatrici ha espresso una chiara preferenza per le pillole più "leggere" che - soprattutto in Europa - sono saldamente in testa nelle statistiche di impiego. Tuttavia sorgono alcuni interrogativi: quali evidenze sostengono questa maggiore sicurezza, apparentemente ovvia, nel preferire prodotti a dosi inferiori rispetto alle formulazioni "classiche"? ed inoltre, con la diminuzione della dose, esistono uguali garanzie di sicurezza contraccettiva? 
Deve innanzitutto essere sottolineata la diversità tra la categorizzazione comune delle cosiddette pillole "leggere" - che comprende i prodotti con le dosi di 20 µg di etinilestradiolo (EE2) ed inferiori (vedi Box) - e la definizione ufficiale di "low dose contraceptives" che viene attribuita a formulazioni con contenuto di EE2 inferiori ai 50 µg (quindi anche 30 e 35 µg) dotate di un basso rischio cardiovascolare.

Al momento attuale la scelta ricade in massima parte su prodotti "low dose": le uniche formulazioni contenenti 50 µg di EE2 sono Novogyn e Microgynon, prescritte quasi esclusivamente per la contraccezione post-coitale secondo il metodo di Yuzpe (oggi oramai soppiantata dalle formulazioni con solo progestinico: Levonelle^®,Norlevo^®, con minori effetti collaterali e prive di controindicazioni). 
Gli studi registrativi, anche per le formulazioni con solo 15 µg di EE2 + gestodene 60 µg,³ forniscono dati di efficacia anticoncezionale non dissimili da quelli ottenuti con prodotti contenenti dosi superiori. Nel trasferire i dati sperimentali alla pratica deve essere ricordato che la compliance di adesione negli studi è normalmente superiore a quella della realtà "sul campo" e, nello stesso tempo, non è possibile trascurare il fatto che - in teoria - con dosi basse la dimenticanza o il ritardo di una pillola può avere effetti più importanti rispetto alle formulazioni tradizionali. 
I dati riportati da 18 studi selezionati in una revisione Cochrane⁴ sono stati giudicati inadeguati per giungere a conclusioni significative su eventuali differenze nell'indice di fallacità tra CO contenenti 20 µg o meno di EE2 e le formulazioni contenenti oltre 20 µg. 
Un numero maggiore di donne che impiegavano prodotti a dosi di 20 µg o inferiori lamentavano problemi legati alla regolarità del ciclo mestruale (spotting, amenorrea), con un significativo aumento nell'interruzione del trattamento⁴. 
L'impiego dei prodotti a bassa dose di EE2 ha indotto un minor numero di episodi di nausea o mastodinia, ma parallelamente anche amenorrea in una maggiore percentuale di donne rispetto ai CO contenenti oltre 20 µg di EE2⁵. 
Per quanto riguarda gli effetti avversi più severi (ictus, infarto miocardico, TVP/EP), la loro bassa incidenza non consente a tutt'oggi di potersi pronunciare in modo affidabile su un minor rischio legato all'impiego dei farmaci a dose di estrogeno di 20 µg o inferiore. 
Non sono disponibili nemmeno dati a lungo termine sul rischio carcinogenetico, per cui l'impiego preferenziale di prodotti a dosi di EE2 di 20 µg o inferiori non è supportato da alcun dato di maggiore sicurezza e la scelta di queste formulazioni rispetto a quelle contenenti 30 µg di EE2 si fonda attualmente su basi esclusivamente teoriche ed emotive.

Formulazioni monofasiche, bifasiche o trifasiche? 

Una revisione Cochrane ha valutato gli studi che analizzavano le differenze tra gli effetti di preparazioni monofasiche e trifasiche in relazione all'efficacia contraccettiva ed alla risposta della donna in termini di benessere o effetti collaterali⁶. 
In 18 studi esaminati le formulazioni monofasiche e trifasiche non differivano significativamente come efficacia contraccettiva. 
Diversi studi hanno riportato una migliore risposta in termini di controllo del ciclo e minor sanguinamento intermestruale o amenorrea nelle donne che impiegavano preparazioni trifasiche^7,8, anche se la meta-analisi non è stata possibile per la diversità delle formulazioni studiate e per le differenze nella valutazione dei sintomi. 
Non sono state comunque rilevate differenze tra pillole mono e trifasiche nel numero di donne che abbandonavano il trattamento per disturbi del ciclo o effetti avversi⁶. 
Una porzione variabile di donne dichiara negli studi di preferire le formulazioni trifasiche, ma queste pillole dallo schema di assunzione più complicato, possono presentare problemi di compliance, soprattutto nelle ragazze più giovani. 

Schemi di somministrazione "a ciclo lungo"

Nell'allestimento delle primissime formulazioni contraccettive, gli ideatori della contraccezione ormonale furono indecisi sulla prosecuzione delle sperimentazioni su larga scala con formulazioni a somministrazione continuativa o con l'alternanza di un periodo di trattamento e di sospensione con conseguente flusso da carenza. L'indecisione fu risolta a favore delle somministrazioni per 3 settimane con una settimana di sosta proprio per consentire una "mestruazione" che, anche se artificiale, rappresentava un distacco meno stridente dal concetto di naturalità della espressione della ciclicità ormonale femminile. 
Ora si stanno diffondendo schemi diversi, nei quali il trattamento prosegue per periodi più lunghi, in alcuni casi continuativamente senza interruzione, in altri osservando una settimana di sosta nella quale si verifica una emorragia da carenza. 
L'obiettivo di queste proposte è di limitare i problemi legati all'emorragia da carenza in situazioni cliniche diverse, mantenendo l'efficacia contraccettiva senza aumentare i rischi legati al trattamento. 
La prosecuzione della assunzione delle pillole oltre le tre settimane comporta che non si verifichi il flusso su base mensile, evitando di fatto numerose manifestazioni ad esso correlate quali l'anemizzazione, la dismenorrea o le crisi cefalalgiche che solitamente si manifestano alla sospensione della "pillola", appena prima o durante il ciclo. 
Numerosi schemi di trattamento sono stati valutati e sono di fatto impiegati nella pratica, dalla assunzione continua senza interruzione alla assunzione per periodi che vanno dalle 6 alle 12 settimane; recentemente l'FDA ha approvato la commercializzazione di due formulazioni (Seasonale e Seasonique) contenenti 30 µg di EE2 e 150 µg di levonorgestrel con schemi di assunzione di 13 settimane. La differenza tra le due specialità è nella presenza di placebo nelle ultime sette pillole di colore diverso nel Seasonale, mentre nel Seasonique le ultime 7 pillole contengono EE2 in dose di solo 10 µg, per minimizzare ulteriormente i sintomi da carenza dell'estroprogestinico. La ditta produttrice raccomanda l'assunzione del prodotto a partire dalla prima domenica dopo l'inizio del ciclo (anche la sera stessa se dovesse iniziare di domenica) e di continuare regolarmente, senza interrompere la pillola anche qualora dovessero verificarsi perdite durante l'assunzione. L'efficacia contraccettiva è garantita a partire dalla prima settimana dopo l'inizio del primo ciclo di trattamento. 
In Italia queste confezioni non sono disponibili, ma possono essere ovviamente assemblate diverse confezioni di prodotti equivalenti: per esempio Seasonale verrebbe ottenuto con l'assunzione ininterrotta di 4 confezioni diEgogyn^® 21 pillole seguite da una settimana di sospensione (corrispondente alle pillole bianche ­ senza ormoni ­ delSeasonale). 
Una revisione Cochrane⁹ si è occupata di valutare la affidabilità anticoncezionale di questa modalità di somministrazione, identificando sei studi con caratteristiche idonee che analizzavano diversi schemi di trattamento e concludendo che non esistevano differenze sulla affidabilità contraccettiva, elevata e senza differenze rilevabili tra i due gruppi. 
Il controllo sul sanguinamento è stato ritenuto soddisfacente, essendosi ottenuta l'emorragia similmestruale esclusivamente alla sospensione del trattamento. In uno studio che impiegava lo schema commercializzato poi nelSeasonale, nelle donne in trattamento continuativo veniva riscontrato un maggior numero di spotting (OR 1,6; 95% IC 1,2 - 2,3) nei primi mesi: questo portava ad una frequenza di abbandono del trattamento leggermente superiore rispetto alle donne che seguivano lo schema ciclico classico¹⁰. 
In due studi^10,11 è stato monitorato ecograficamente lo spessore endometriale e/o è stata eseguita una biopsia endometriale in caso di incertezza: non è stato riscontrato alcun caso di iperplasia e lo spessore endometriale si manteneva, anche nei casi con sanguinamenti protratti, al di sotto dei 5 mm. 
A parità di effetti collaterali gravi, il livello di soddisfazione delle donne era maggiore nei gruppi trattati con schema continuativo per fastidi genitali, cefalea, gonfiore addominale, dolore mestruale. 
Gli estensori della revisione concludono per una affidabilità della contraccezione mediante trattamenti prolungati e per la presenza di alcuni vantaggi che potrebbero essere utili in donne con problemi particolari (cefalea, dismenorrea, endometriosi).

Indicazioni "specifiche" per formulazioni particolari: distinguere tra benefici rilevanti ed eschecommerciali
 

Il tipo di progestinico utilizzato è in grado di caratterizzare alcuni effetti clinici delle formulazioni contraccettive; il profilo farmacologico delle possibili interazioni coi recettori per gli androgeni, per i glucocorticoidi o per i mineralcorticoidi può tradursi in una particolare espressione clinica del prodotto, al di là dei suoi effetti anticoncezionali. 
Non sempre tuttavia ad una interazione recettoriale in vitro corrisponde una azione clinicamente rilevante: chiarificatore in questo senso l'esempio del gestodene, del quale in fase di lancio erano state magnificate proprietà anti-mineralcorticoidi alle quali non hanno fatto seguito adeguati riscontri nella realtà^12,13. Diviene quindi importante individuare quanto delle caratteristiche "in vitro" possiede una rilevanza clinica. 

Yasmin^® e Yasminelle^® 
Nel 2000 è stato commercializzato in Italia un preparato contenente un progestinico non steroideo: il drospirenone, analogo dello spirolattone, dotato di debole attività anti-mineralcorticoide ed antiandrogena. Per tale motivo è stato coniato il termine di contraccettivo di quarta generazione (come se le ultime generazioni, fossero sempre le migliori). 
Il prodotto è stato oggetto di una promozione tendente a sottolineare l'effetto favorevole sui segni di iper-androgenismo e sul peso corporeo: in realtà gli effetti di riduzione del peso erano evidenti solo a 6-7 mesi di trattamento e non venivano mantenuti successivamente^14,15. 
Gli studi condotti sui benefici asseriti nei disturbi della sindrome premestruale non sono conclusivi. Un piccolo studio controllato, randomizzato versus placebo ha esaminato 82 donne con disordine disforico premestruale, riportando un miglioramento dei sintomi nelle donne che assumevano drospirenone/EE rispetto al placebo. Lo studio non confronta, però, la preparazione contenente drospirenone con altri CO¹⁶. 
Altri studi non controllati hanno riportato miglioramenti dei sintomi della sindrome premestruale^17-19, ma uno studio multicentrico di confronto tra due CO contenenti rispettivamente desogestrel o drospirenone non ha riportato un significativo miglioramento della sindrome premestruale durante i mesi di assunzione del CO contente drospirenone¹⁴. 
L'efficacia sui segni di androgenizzazione è stata dimostrata in studi comparativi con altri CO contenenti derivati del 19 nor-testosterone ed in uno studio su 128 donne è stata giudicata analoga a quella del Diane^® contenente ciproterone acetato^20,21. 
Il prodotto non sembra incidere sfavorevolmente sui livelli pressori^15,21,22 e sul rischio tromboembolico venoso ­ dopo gli allarmismi iniziali vengono riportati rischi analoghi a quelli degli altri preparati contraccettivi di terza generazione, con 20-40 casi di TVP su 100.000 donne anno²³. 
Dato l'effetto antimineralcorticoide, corrispondente a quello di 25 mg di spirolattone, il produttore raccomanda di controllare la potassiemia durante il primo mese di terapia, se associata a farmaci risparmiatori di potassio. 
Da novembre 2006 è commercializzata anche in Italia Yasminelle^®, 21 pillole contenenti sempre 3 mg di drospirenone, ma solo 20 µg di EE2. Su questa formulazione a 21 giorni, che si allinea con le cosiddette pillole "leggere", è disponibile al momento un'esperienza limitata. I dati pubblicati riguardano principalmente lo schema a 24 giorni di trattamento²⁴, per lo schema in uso in Italia, previsto per 21 giorni, i dati sono di qualità modesta²⁵. 

Belara^® 
Belara^® è un CO monofasico con schema per 3 settimane: ogni "pillola" contiene 30 µg di etinilestradiolo e 2 mg di clormadinone. Dopo l'introduzione come contraccettivo in diverse nazioni europee, Belara^® è stato commercializzato in Italia nel 2005. Nonostante non sia incluso nelle indicazioni registrate, il prodotto è caratterizzato dalla attività antiandrogena del clormadinone che era stato impiegato in passato anche nel trattamento della pubertà precoce del maschio. Questa azione è legata ad un antagonismo recettoriale con inibizione della 5 alfa-reduttasi (l'enzima che converte il testosterone nel più potente 5 alfa-diidrotestosterone)²⁶. 
I dati sulla efficacia contraccettiva del Belara^® sono soddisfacenti: uno studio in aperto, non controllato (su 1.655 donne per un totale di 22.337 cicli) ha mostrato un indice di Pearl "grezzo" (gravidanze per 100 donne/anno) di 0,65; tenendo conto di errori di assunzione (comprese le assunzioni inefficaci per nausea e vomito), l'indice di Pearl si riduceva a 0,27²⁷. 
L'efficacia sui problemi androgeno-dipendenti è stata valutata in pochi studi: in uno studio prospettico non controllato il giudizio delle donne sulla riduzione della seborrea era favorevole nell'86% dei casi²⁸. 
In uno studio comparativo in pazienti affette da acne papulopustolosa lieve-moderata, Belara^® ha mostrato una modesta superiorità rispetto all'associazione etinilestradiolo/levonorgestrel, che non rappresenta certo uno standard di riferimento per la terapia dell'acne visti gli effetti androgenizzanti del levonorgestrel²⁹. Mancano studi di confronto con l'associazione etinilestradiolo/ciproterone acetato (Diane^®), l'unico contraccettivo orale registrato per il trattamento dell'acne papulopustolosa e nodulocistica, o con le associazioni estroprogestiniche contenenti progestinici privi di effetti androgenizzanti. 
Il controllo del ciclo sembra meno soddisfacente rispetto agli altri CO^28-30, con perdite di sangue intermestruali ed amenorrea segnalate agli inizi rispettivamente nel 30%-34% e nel 16,1% delle donne e progressivamente ridottesi col proseguo del trattamento. 
Gli effetti indesiderati riportati sono quelli tipici dei contraccettivi orali: dolore mammario (3%-5%), cefalea (2,5%), aumento del peso (1%), nausea/vomito (1%), depressione, stanchezza. Il 9-13% delle donne ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati^28,29,31. 
Sulla base degli scarsi dati disponibili, gli effetti sui parametri della coagulazione e sul profilo lipidico osservati conBelara^® non sembrano diversi da quelli degli altri contraccettivi orali a basso dosaggio estrogenico: sono stati sinora complessivamente riportati 4 casi di trombosi venosa profonda e un caso di embolia polmonare^28,29,31. 
Per tutti questi motivi i giudizi della Revue Prescrire³¹ e di una recente revisione Cochrane³² su Belara^® non la ritengono preferibile agli altri prodotti a disposizione. 

Anelli e Cerotti

Due nuove formulazioni ormonali contraccettive sono state introdotte negli ultimi anni attirando interesse ed attenzione: i cerotti trans-dermici e l'anello vaginale. 
Per entrambe, la via di somministrazione non orale porta ad evitare l'effetto di primo passaggio epatico, ma per entrambe, oltre alla esperienza relativamente scarsa rispetto alle formulazioni orali tradizionali, esistono problemi che meritano di essere affrontati. 

Contraccezione transdermica 
Il primo contraccettivo sotto forma di cerotto transdermico (commercializzato negli USA: Evra^®) conteneva 750 µg di EE2, successivamente ridotti a 600, e 6 mg di norelgestromin (il principale metabolita attivo del norgestimato) su una matrice di circa 4 cmq in grado di rilasciare in circolo 20 µg di EE2 e 150 µg di norelgestromin al giorno³³. Circa l'80% del contenuto ormonale resta nella matrice del cerotto con imprevedibili rischi di inquinamento. 
Le concentrazioni di estrogeno e progestinico raggiungono il plateau dopo circa 48 ore dall'applicazione e si mantengono costanti per i 7 giorni di impiego³⁴. Ogni cerotto va mantenuto in sede per 7 giorni e quindi deve essere rimosso e sostituito con uno nuovo. Lo schema posologico prevede la somministrazione di 3 cerotti consecutivi, realizzando - in analogia coi CO - la consueta somministrazione monofasica di 21 giorni con 7 giorni di sospensione. 
L'efficacia contraccettiva di Evra^® è buona nelle donne normopeso, essendovi un tasso di fallimento del cerotto pari a 0,7 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,31-1,10)^35-37; in donne con peso di 90 kg ed oltre l'efficacia contraccettiva di Evra^® risulta ridotta³⁸. 
L'applicazione del cerotto deve essere fatta con cura, con una pressione protratta della mano sulla sede di applicazione, ma nonostante questo sono descritti distacchi parziali nel 3% e totali nel 2% delle donne³⁹. 
Nel 20% dei casi viene riportata una reazione locale eritematoso-pruriginosa. 
Tra gli altri effetti avversi, vengono descritti più frequentemente con Evra^® che con gli altri CO tensione mammaria (18,7% vs. 5,8%, p<0,001) e dismenorrea (13,3% vs. 9,6%, p=0,04)³⁷. Le donne che utilizzano il cerotto registrano una durata superiore della mestruazione e lamentano perdite intermestruali più frequenti rispetto a quelle che assumono un CO³⁷. Nonostante uno studio⁴⁰ riporti un maggiore indice di adesione e di gradimento del cerotto rispetto ai preparati orali, i disturbi descritti portano ad un tasso di abbandono del cerotto del 2,6%, superiore a quello dei CO³⁷. Uno studio caso-controllo non ha mostrato differenze nel rischio di trombosi venosa tra donne utilizzanti la formulazione di Evra^® con 750 µg di EE2 e donne che assumevano un CO contenente 35 µg di EE2 e norgestimato⁴¹. 
Non è noto se il rischio oncogenico e cardiovascolare associati all'uso di Evra^® siano diversi rispetto ai CO, deve essere comunque ricordato che con la formulazione originaria da 750 mg l'esposizione complessiva all'estrogeno risulta del 60% superiore a quella di una pillola tradizionale con 30 µg di EE2⁴². 
Secondo il giudizio della Revue Prescrire⁴³ e di una revisione Cochrane⁴⁴, il limitato periodo di utilizzo e di osservazione del cerotto contraccettivo non consentono di stabilire se Evra^® offra qualche vantaggio clinicamente significativo rispetto ai CO, a fronte di aree "grigie" e problematiche che comunque ne limitano la tollerabilità.

Contraccezione con anello vaginale 
Gli anelli anticoncezionali sono dispositivi in materiale polimerico inerte, flessibile, che rilasciano ormoni con cinetica costante; gli ormoni vengono assorbiti dalla mucosa vaginale evitando così l'effetto di primo passaggio epatico. 
In Italia esiste attualmente una sola formulazione in commercio in grado di rilasciare nell'arco delle 24 ore 15 µg di EE2 e 120 µg di etonogestrel (ENG), la forma attiva del desogestrel. L'anello viene inserito in vagina dalla donna stessa entro il 5° giorno di un ciclo mestruale, lasciato in sede per tre settimane e quindi rimosso; un nuovo anello viene inserito dopo una settimana di sospensione. La cessione di ormoni avviene rapidamente ed entro due ore dall'inserimento dell'anello viene registrato il picco; il trasferimento avviene successivamente in modo uniforme indipendentemente dalla sede in cui viene posizionato l'anello⁴⁵. 
Gli studi clinici sull'efficacia contraccettiva del metodo riportano risultati soddisfacenti con un indice di Pearl tra 1 e 2^46-48 sovrapponibile a quello dei CO. L'uso concomitante di anello vaginale e tamponi non compromette l'efficacia del metodo contraccettivo⁴⁹. 
I dati disponibili mostrano una buona tollerabilità con una incidenza di sanguinamenti in corso di trattamento tra 2,6 e 6,4 %^46,47; uno studio controllato randomizzato ha fatto registrare spotting nel 2,0-4,6% delle donne che utilizzavano l'anello vaginale con EE2/ENG, mentre era superiore (3,5-12,6%) nel gruppo che assumeva un contraccettivo orale contenente 150 µg di levonorgestrel (LNG) e 30 µg di EE2⁵⁰. 
Altri eventi avversi riscontrati con una certa frequenza sono stati: cefalea (5,8-6,6%), leucorrea (4,8-5,3%), nausea (2,8-3,2%), incremento di peso (2,2-4,0%). 
Localmente non sono registrati problemi importanti: viene descritta una vaginite nel 5,0-5,6 % delle donne e non vi sono interferenze con la citologia vaginale o con la flora microbica. Il sistema induce sensazione di corpo estraneo e problemi legati ai rapporti sessuali nel 3,8-4,4% dei casi, costituendo la causa maggiore di sospensione del trattamento (2,5% e 2,6% delle donne)^46-47. Per evitare questo disturbo, l'anello può essere momentaneamente rimosso, ma non per oltre due ore: se la sospensione del trattamento avviene per un periodo più lungo, infatti, occorre utilizzare un metodo contraccettivo addizionale per i 7 giorni successivi. In uno studio randomizzato le donne trattate con l'anello dichiaravano migliori desiderio e soddisfazione sessuale rispetto alle donne che assumevano CO contenenti gestodene o levonorgestrel⁵¹. 
Poco si conosce sulle possibili interazioni con altri trattamenti concomitanti: la contemporanea somministrazione di antimicotici per via topica non ha apparentemente determinato effetti sull'efficacia e la tollerabilità⁵². 
La contraccezione mediante anello intravaginale, nonostante la modalità inconsueta, sembra bene praticata ed accettata dalle donne e possiede efficacia e tollerabilità analoghe a quella dei preparati orali: finché non saranno disponibili dati da studi a lungo termine, le controindicazioni e i possibili problemi (con l'eccezione di quelli locali, da ingombro) dovrebbero essere ritenuti sovrapponibili a quelli dei CO. 

Quando cambiare contraccettivo 

I contraccettivi ormonali sono generalmente ben tollerati, ma al di là di situazioni emergenti impegnative (come un evento cardiovascolare oppure la diagnosi di una neoplasia della mammella) o possibili effetti avversi gravi (come patologie emocoagulative) che ne impongono la sospensione, possono esservi disturbi che portano la donna a richiedere al medico un prodotto diverso.
Le diversità tra i CO risiedono essenzialmente: 
1. nella quantità dell'estrogeno 
2. nelle caratteristiche del progestinico 
3. nella modalità di associazione, soprattutto del progestinico (mono-, bi- o tri-fasica) 
4. nelle modalità di somministrazione dei principi attivi (orali, vaginali, transdermiche, iniettive). 

Se durante il trattamento compare o peggiora una sindrome cefalalgica, fatte salve le controindicazioni legate alla emicrania con aura o con segni focali neurologici, possono essere conseguiti risultati migliori utilizzando gli schemi a somministrazione protratta⁵³. 
La comparsa di perdite intermestruali viene vissuta spesso come una "anomalia" che richiede un aggiustamento posologico o il cambio del contraccettivo. Le donne fumatrici presentano il problema con maggior frequenza e la sospensione del fumo è in grado di limitare o risolvere il problema⁵⁴. Il confronto tra le varie preparazioni mostra per tutte frequenze analoghe e maggiormente elevate nei primi 2 ­ 3 mesi di utilizzo: nelle donne che hanno iniziato da poco il trattamento è indicata la rassicurazione e la prosecuzione almeno fino al terzo mese. 
Il controllo del ciclo potrebbe migliorare passando da una pillola monofasica ad un prodotto trifasico o utilizzando una formulazione con una dose di estrogeno leggermente superiore. 
Soprattutto coi prodotti contenenti basse dosi di estrogeno è possibile che la dose non sia sufficiente per stimolare la crescita endometriale e quindi causare amenorrea. Questo si traduce spesso nel timore di una gravidanza, che può essere necessario escludere mediante un test o la rassicurazione se non si sono verificate dimenticanze o anomalie nella assunzione. Può rivelarsi utile passare ad un preparato monofasico contenente una quantità leggermente superiore di estrogeno (sino a 30 µg di EE2), oppure ad una formulazione bifasica o trifasica, ma non esistono documentazioni univoche di efficacia in tal senso⁵⁵. 
In caso di comparsa di disturbi della libido dovrebbero essere preferite le formulazioni con progestinici di 2° generazione piuttosto che prodotti contenenti progestinici a scarso effetto androgeno o addirittura antiandrogeno. In uno studio comparativo, le donne che utilizzavano l'anello vaginale presentavano un profilo di soddisfazione sessuale migliore rispetto alle donne che facevano uso di contraccettivi orali con progestinici di seconda o di terza generazione⁵¹. 
La comparsa di disturbi dell'umore con un prodotto contenente progestinici a basso effetto androgenico (drospirenone, clormadinone, ciproterone acetato) potrebbe essere affrontata con preparati contenenti levonorgestrel che sono accompagnati da sintomi depressivi con minore frequenza⁵⁵. Anche la riduzione delle fluttuazioni ormonali sembra avere un effetto favorevole, mediante il passaggio da una trifasica ad una monofasica oppure utilizzando schemi a ciclo protratto⁵⁶. 
Al contrario, in caso di comparsa o aggravamento di acne o seborrea, potrebbe essere più utile passare ad un prodotto ad azione antiandrogena (con ciproterone acetato, drospirenone o clormadinone)⁵⁷. 
Se in trattamento compaiono edemi l'impiego di un prodotto contenente drospirenone potrebbe portare ad un migliore controllo del sintomo²². 
Anche in caso di comparsa di disturbi mammari o peggioramento di mastodinia, descritti con maggiore frequenza nelle donne che fanno uso dei cerotti contraccettivi, viene indicata la riduzione della dose di estrogeno⁵⁷. 

I controlli
Quali controlli - esami prima e durante? 

Prima della prescrizione di un CO è importante eseguire una valutazione anamnestica rivolta ad identificare eventuali situazioni di rischio legate a predisposizioni familiari o condizioni individuali accertate. 
La maggior parte delle donne può quindi iniziare con ragionevole sicurezza il trattamento con CO dopo una visita ambulatoriale (misurazione di peso, altezza, pressione arteriosa, valutazione possibili segni di pregressa TVP e valutazione mammaria nelle donne adulte), completata da un'adeguata indagine anamnestica senza la necessità di analisi di laboratorio preliminari^58-60. 
L'efficacia delle pur diffusissime procedure di screening di laboratorio ai fini di evitare effetti avversi non è mai stata documentata nella popolazione generale e le raccomandazioni più recenti non le ritengono prerequisito essenziale nella valutazione pre-trattamento ne' tantomeno da controllare regolarmente in corso di trattamento in donne peraltro sane^{58 -61}. Secondo il parere di esperti può essere indicata almeno una volta, magari dopo la prima consultazione e l'inizio del CO⁵⁵, la valutazione di emocromo, glicemia, transaminasi, colesterolo totale, HDL e trigliceridi. 
La richiesta di indagini di laboratorio è invece indicata in particolari categorie ritenute "a rischio", in base all'anamnesi, per la presenza di una diatesi trombofilica o di patologie dismetaboliche note, nelle quali la prescrizione ed il monitoraggio del CO divengono di competenza specialistica. 
Poiché i CO non accelerano la comparsa di neoplasia cervicale o di patologia ginecologica, il test di Papanicolau e la valutazione pelvica non sono requisiti indispensabili per la prescrizione di un anticoncezionale, ma dovrebbero rientrare in una politica ordinaria di garanzia della salute della donna. 

Una riflessione particolare sul rischio tromboembolico associato ai CO. L'assunzione di CO si associa ad un lieve aumento del rischio di trombosi venosa profonda (TVP), che nelle donne (di età compresa tra 15 e 44 anni) che non assumono CO è di 5 episodi su 100.000 donne/anno, mentre per le donne che assumono CO di 2° e 3° generazione è rispettivamente di 15 episodi su 100.000 donne/anno e di 25 episodi su 100.000 donne/anno⁶². 
Il rischio di TVP risulta ulteriormente aumentato nelle donne affette da diatesi trombofilica. Le donne portatrici della mutazione per il fattore V di Leiden in terapia con CO presentavano un Odds Ratio per lo sviluppo di TVP di 15,62 (95% IC 8, 66 ­ 28,15) rispetto alle donne non affette. Un lieve incremento di rischio è descritto anche per i difetti di antitrombina III e per l'incremento dei livelli di fattore VIIIc⁶³. 
Nonostante alcune proposte favorevoli⁶⁴, la bassa incidenza della TVP fa si comunque che l'incremento di rischio riscontrato non costituisca una motivazione sufficiente, in termini costo/efficacia, per uno screening della popolazione generale prima di assumere un estroprogestinico⁶³. 

Quando iniziare un contraccettivo orale dopo una gravidanza? 

Per effetto dell'aumentato rischio trombofilico si suggerisce di iniziare il CO estroprogestinico almeno sei settimane dopo il parto. Se la donna non allatta l'attesa minima può scendere a 3 settimane, dopo avere escluso una nuova gravidanza. Nelle donne che praticano l'allattamento al seno ­ soprattutto se esclusivo - si suggerisce di attendere fino a sei mesi per l'effetto di riduzione del volume di latte materno e per le possibilità di un trasferimento degli steroidi al bambino attraverso il latte⁵⁹. La pillola con solo progestinico potrebbe essere iniziata immediatamente dopo un parto^57-59. In caso di interruzione di gravidanza la contraccezione può essere iniziata immediatamente^57-59. 

Criteri per la scelta di una metodica contraccettiva: indicazioni e controindicazioni 

 

 

Tra le modalità di assunzione suggerite in passato figurava spesso la sospensione di 1­2 mesi all'anno e la sospensione per "congrui periodi" ogni 4-5 anni di trattamento con CO. Si trattava di comportamenti prudenziali, derivanti dalla disponibilità di prodotti confezionati con dosi decisamente superiori a quelle attuali, basate sul concetto di non sopprimere troppo a lungo l'asse ipotalamo-ipofisi-ovaie e sulle osservazioni di un incremento dei lipidi sierici e su un conseguente ­ ipotetico - rischio cardiovascolare. Non esistono dati a favore di una riduzione del basso rischio cardiovascolare o dei casi di amenorrea post-pillola grazie all'interruzione periodica del CO⁵⁵. L'interruzione periodica dell'estroprogestinico si traduce in ovulazioni imprevedibili e rende maggiormente possibili gravidanze indesiderate, per cui la sospensione del CO, soprattutto coi preparati attualmente disponibili, non dovrebbe essere praticata⁶¹. 

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2007, n. 2