BUSSOLA

Indicazioni registrate: come monoterapia disease-modifying nella sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente per prevenire le recidive e rallentare la progressione della disabilità. Per ragioni di sicurezza il trattamento è ristretto ai seguenti gruppi di pazienti:
-pazienti con SM recidivante-remittente che non abbiano risposto ad un ciclo terapeutico completo e adeguato con le terapie immunomodulanti attualmente approvate per la SMRR;
- pazienti con SM recidivante-remittente grave a rapida evoluzione (anche non precedentemente trattati con farmaci immunomodulanti o immunosoppressori).
In entrambi i casi, il paziente deve corrispondere a determinate caratteristiche indicate in scheda tecnica.

Classe H OSP 1L (soggetto a prescrizione medica limitativa). I centri abilitati sono quelli individuati dalle Regioni per la prescrizione dei farmaci con nota 65.

Proprietà farmacologiche
Il natalizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante anti-integrina alfa₄ beta₁, una molecola espressa sulla superficie cellulare dei leucociti. Il farmaco si lega alla subunità alfa₄ e previene l'adesione dell'integrina al suo recettore, impedendo la migrazione dei leucociti attraverso la barriera ematoencefalica e sopprimendo la risposta immunitaria mediata dai linfociti T, responsabili della cascata infiammatoria nella sclerosi multipla (SM)¹. In modelli animali di SM, il natalizumab ha ridotto la migrazione dei leucociti entro il parenchima cerebrale e la demielinizzazione¹.
Somministrato per via endovenosa, alla dose di 300 mg, ha una emivita di eliminazione di 11 giorni.

Efficacia clinica
La SM è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del sistema nervoso centrale. Delle 3 forme cliniche esistenti di SM, primariamente progressiva e secondariamente progressiva, la recidivante remittente è la più frequente (80% dei casi) ed è caratterizzata da episodi acuti di disfunzione neurologica seguiti da regressione parziale o totale dei sintomi². Gli inteferoni beta e il glatiramer acetato sono i farmaci attualmente registrati per il trattamento della SM recidivante remittente: riducono di circa il 30% le recidive rispetto al placebo³.
Negli USA, il natalizumab è stato approvato nel novembre del 2004 con procedura accelerata sulla base di risultati intermedi di due studi non pubblicati, relativi ad un anno di trattamento in pazienti con sclerosi multipla e morbo di Crohn⁴. Il 28 febbraio dell'anno successivo, la ditta produttrice ritirava volontariamente il farmaco dal commercio per la comparsa di gravi effetti indesiderati in pazienti trattati con natalizumab in associazione con interferone beta⁴. Questi eventi hanno compreso 3 casi, di 2 cui letali, di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una infezione opportunistica del sistema nervoso centrale, generalmente causata da riattivazione del virus JC in pazienti immunocompromessi, che provoca spesso morte o grave disabilità neurologica e per la quale non esiste terapia^4,5. Nel giugno del 2006, in assenza di altri casi di PML, la FDA statunitense ha reintrodotto il farmaco in commercio.
L'autorizzazione al commercio con procedura centralizzata europea si è basata su due studi controllati con placebo, della durata di 2 anni^6,7. Nel primo, AFFIRM, 942 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a natalizumab (alla dose di 300 mg) o a placebo, somministrati per infusione endovenosa ogni 4 settimane⁶. I principali criteri di valutazione erano rappresentati dalla frequenza di recidive ad 1 anno e dalla probabilità cumulativa di progressione della malattia a 2 anni, definita come incremento stabile per almeno 4 mesi del punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale, misura del deficit neurologico da 0 a 10) di almeno 1 punto. La frequenza annualizzata di recidive è stata di 0,26 per paziente nel gruppo natalizumab e 0,81 nel gruppo placebo, corrispondente ad una riduzione del 59%; dopo 2 anni, la progressione della disabilità è risultata del 17% nel gruppo natalizumab e del 29% nel gruppo placebo⁶. In questo studio, nella definizione di recidiva sono stati adottati criteri diversi da quelli utilizzati negli studi precedenti condotti sull'interferone e ciò rende i dati di efficacia dei due trattamenti difficilmente confrontabili tra loro. In uno studio di fase II (n=213), il numero di pazienti con almeno una recidiva (oggettiva e non) è risultato significativamente diverso durante i 6 mesi di trattamento tra il gruppo trattato con placebo e quelli trattati con i due dosaggi di natalizumab (3 e 6 mg/kg); se, però, si considera il numero di pazienti con almeno una recidiva oggettiva, il dato non viene confermato⁷. Ciò significa che nella storia del paziente con SM la sequenza delle ricadute oggettive (e non) è molto variabile e può comportare una diversa valutazione dell'efficacia del trattamento⁸.
Il secondo studio, SENTINEL, 1.171 pazienti in terapia con interferone beta con almeno una recidiva nel corso dell'anno precedente, sono stati sottoposti a trattamento aggiuntivo con natalizumab (300 mg ev) o con placebo ogni 4 settimane⁹. Dopo 1 anno di trattamento, la frequenza di recidive è stata di 0,36 con natalizumab più interferone beta e 0,78 col solo interferone beta; a 2 anni, la terapia combinata si è associata ad una probabilità cumulativa di progressione della malattia più bassa (23% vs 29%)⁹.

Effetti indesiderati
Nel corso degli studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono stati cefalea, reazioni da ipersensibilità (orticaria), stanchezza, vertigini, infezioni (urinarie, gastrointestinali, respiratorie), artralgie, nausea, vomito¹⁰. Dei 3 casi di PML, due si sono verificati nello studio SENTINEL, il primo, mortale, in seguito alla somministrazione di 37 dosi di natalizumab, il secondo caso dopo 28 infusioni (il paziente è sopravvissuto, ma con gravi sequele motorie e cognitive); il terzo caso, anch'esso mortale, si è verificato in uno studio di fase III nel morbo di Crohn⁴. La revisione che ha portato alla reintroduzione in commercio del natalizumab è stata effettuata su 3.116 pazienti (91% del totale) trattati per una media di 17,9 mesi e non ha rilevato altri casi di PML, la cui incidenza stimata è stata di 1 caso ogni 1.000 pazienti¹¹.
Un elemento degno di nota è la non trascurabile percentuale di pazienti con anticorpi persistenti diretti contro il farmaco (6%)¹¹; questi pazienti dovrebbero sospendere il trattamento in quanto negli studi registrativi hanno presentato un peggioramento delle loro condizioni cliniche. Inoltre, l'1% dei pazienti dello studio AFFIRM ha presentato una ricaduta grave della sclerosi multipla⁶, un problema finora non segnalato per gli altri farmaci in commercio^6,12.

Dosaggio: 300mg in infusione endovenosa 1 volta ogni 4 settimane.

Costi
Il costo di un trattamento annuo con natalizumab è di 21.060 euro.

Bibliografia
1. Natalizumab per la sclerosi multipla recidivante. The Medical Letter 2005; XXXIV: 27-9.
2. Olek MJ. Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in adults. Up to Date 2007.
3. Rizvi SA and Agius MA. Current approved options for treating patients with multiple sclerosis. Neurology 2004; 63 suppl 6:S8.
4. Chaudhuri A. Lessons for clinical trials from natalizumab in multiple sclerosis. BMJ 2006; 332: 416-19.
5. Natalizumab ritorna in commercio. The Medical Letter 2006; XXXV:88.
6. Polman CH et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:899-910.
7. Miller DH et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003; 348:15-23.
8. Natalizumab e sclerosi multipla: alcune considerazioni sul profilo beneficio/rischio. BIF 2007; XIV:57-60.
9. Rudick RA et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing remitting sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:911-23.
10. EMEA. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Tysabri. Scientific Discussion. www.emea.europa.eu /humandocs/Humans/EPAR/trysabri/tysabry/htlm.
11. Yousry TA et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006; 354:924-33.
12. Filippini G et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet 2003; 361:545-52.

Data di redazione 04/2007