Indicazioni registrate: Nei pazienti con dermatite atopica di grado da lieve a moderato, dai due anni di età in poi per il trattamento a breve termine dei segni e dei sintomi; trattamento intermittente a lungo termine per prevenire l'insorgenza di riacutizzazioni.
Proprietà farmacologiche
Il pimecrolimus è il secondo farmaco immunosoppressore attivo per uso topico dopo il tacrolimus, col quale condivide la struttura chimica macrociclica1. Come il tacrolimus, inibisce la sintesi e il rilascio di citochine infiammatorie da parte dei linfociti T e il rilascio di mediatori infiammatori dai mastociti. L'effetto immunosoppressore sembra dovuto alla formazione di complessi con proteine intracitoplasmatiche, chiamate immunofilline. Questi complessi inibirebbero la calcineurina, un enzima chiave che regola l'attività di diversi fattori di trascrizione che controllano la divisione cellulare e inducono gli stadi iniziali dell'attivazione dei linfociti T.
Il farmaco ha un assorbimento sistemico ridotto, ma in diversi studi sono state rilevate concentrazioni plasmatiche superiori a 0,5 ng/ml anche per impieghi limitati a 3 settimane; concentrazioni più elevate sono state rilevate nei bambini dai 3 mesi ai 14 anni2.
Diversamente dal tacrolimus topico, le indicazioni autorizzate non ne limitano l'impiego ai pazienti che non rispondono alla terapia convenzionale o che non la tollerano (restrizione invece in vigore negli Stati Uniti).
Efficacia clinica Il quadro di riferimento
La dermatite atopica, o eczema atopico, è un disordine infiammatorio della pelle, frequentemente correlato a storia familiare o personale di manifestazioni allergiche. A volte esordisce nei primi mesi di vita. I dati epidemiologici indicano la comparsa di manifestazioni occasionali di dermatite atopica nel 10-20% dei bambini in età scolare, mentre negli adulti la malattia è rara (1-3%). Il quadro clinico iniziale include secchezza cutanea e lesioni eritematose, con arrossamento, vescicole, essudazione, lesioni crostose diffuse al volto, al cuoio capelluto e agli arti e prurito intenso. Il grattamento delle lesioni spesso porta ad escoriazioni e lichenificazione. Sono frequenti le infezioni batteriche secondarie, che si manifestano con essudato e formazione di croste. Tutti questi sintomi possono essere molto disturbanti. Il decorso è imprevedibile, con lunghi periodi di remissione seguiti da improvvise esacerbazioni.
La fisiopatologia della dermatite atopica non è completamente conosciuta; tuttavia, nella genesi delle lesioni cutanee sembra avere un ruolo importante l'eccessiva secrezione di citochine da parte dei linfociti T.
In genere, la sintomatologia può essere tenuta sotto controllo riducendo al minimo l'esposizione a fattori aggravanti (ad es. saponi, detergenti, pelo di animali, tessuti in lana), utilizzando quotidianamente degli emollienti e ricorrendo a brevi cicli di trattamento topico con un corticosteroide a bassa o media potenza durante le fasi di acuzie.
I pazienti con dermatite atopica grave o cronica che necessitano di applicazioni frequenti o terapie prolungate con corticosteroidi di potenza medio-alta sono a maggior rischio di atrofia cutanea, ipopigmentazione e teleangectasie; alte dosi di corticosteroidi protratte nel tempo possono provocare effetti sistemici.
Trattamento a breve termine Bambini
Tre studi randomizzati in doppio cieco, della durata di 6 settimane, su un totale di 403 tra bambini e ragazzi di età compresa tra 1 e 17 anni (età media 6,7 anni) con dermatite atopica per lo più lieve o moderata [punteggio 2-3 su 5 sulla scala di valutazione Investigator Global Assessment (IGA)] hanno confrontato il pimecrolimus in crema all'1% (applicato 2 volte al giorno) con il veicolo. I risultati congiunti di 2 dei 3 studi, indicano che il pimecrolimus è in grado di produrre una guarigione completa o quasi della dermatite (punteggio IGA 0 o 1) nel 35% dei pazienti (vs. 18% con il placebo), con un miglioramento significativo di tutte le aree trattate, inclusi testa e collo, nell'arco di 8 giorni3. Nel terzo studio, condotto su 186 bambini di età compresa tra 3 mesi e 2 anni (indicazione non autorizzata), il pimecrolimus ha indotto la guarigione completa o quasi della dermatite nel 55% dei bambini entro 6 settimane (vs. 24% con il placebo)4. Il miglioramento, rispetto all'applicazione del solo veicolo, è stato particolarmente rilevante su testa e collo (misura di esito secondaria).
Nei bambini con dermatite atopica di grado lieve o moderato, nessuno studio pubblicato ha confrontato l'uso a breve termine del pimecrolimus con un corticosteroide topico a bassa o media potenza, trattamento standard in questo gruppo di pazienti.
Adulti
In uno studio in doppio cieco della durata di 3 settimane, 34 adulti con dermatite atopica moderatamente grave hanno applicato la crema a base di pimecrolimus su una piccola lesione infiammata di un avambraccio e il veicolo placebo sull'altro avambraccio, 1 volta al giorno (18 pazienti) o 2 volte al giorno (16 pazienti)5. Nel gruppo trattato con 2 applicazioni giornaliere, il farmaco ha migliorato del 72% l'Atopic Dermatitis Severity Index, la misura primaria di esito (vs. il 10% ottenuto col placebo). Una unica applicazione giornaliera è risultata molto meno efficace.
In uno studio dose-risposta, 260 pazienti con dermatite atopica per lo più di grado moderato, sono stati randomizzati a pimecrolimus in crema allo 0,05%, allo 0,2%, allo 0,6% o all'1%, betametasone valerato in crema allo 0,1%, o veicolo, applicati due volte al giorno per 3 settimane su tutte le aree tranne il viso6. Valutando i pazienti in base all'Eczema Area and Severity Index (EASI), la misura primaria di esito, tutte le formulazioni di pimecrolimus, eccetto quelle a più basso dosaggio, si sono rivelate significativamente più efficaci del veicolo, con un'apparente correlazione tra la dose utilizzata e la risposta. Il miglioramento ottenuto col pimecrolimus è apparso tuttavia molto meno rilevante rispetto a quello con betametasone valerato, indipendentemente dalla gravità della malattia. Nei pazienti con dermatite atopica lieve, il punteggio relativo alla gravità è diminuito del 48% con il pimecrolimus e dell'88% con il betametasone valerato; in quelli con malattia moderatamente grave, è diminuito rispettivamente del 38% e del 64%.
Prevenzione delle "riacutizzazioni" Bambini
In uno studio multicentrico in doppio cieco della durata di 1 anno, 713 tra bambini e adolescenti (età 2-17 anni) con dermatite atopica per lo più lieve o moderata (punteggio IGA 2 o 3) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento precoce con pimecrolimus crema o con veicolo, applicati 2 volte al giorno al primo segno (es. arrossamento) o sintomo (es. prurito) di riacutizzazione della dermatite atopica7. Una volta iniziato, il trattamento è proseguito fino alla completa remissione dei sintomi e dei segni. In caso di riacutizzazione della lesione (con comparsa "almeno di grave eritema e infiltrazione/formazione di papule"; punteggio IGA 4 o 5), il trattamento in studio è stato sostituito da un corticosteroide topico a media potenza fino alla scomparsa della lesione stessa. Tutti i pazienti utilizzavano degli emollienti per la secchezza cutanea. L'incidenza di riacutizzazioni (la misura primaria di esito), che hanno richiesto il trattamento con un corticosteroide nei primi 6 mesi dello studio, è stata significativamente più bassa nel gruppo trattato con pimecrolimus, indipendentemente dalla gravità iniziale della dermatite atopica, ma non sono riportati i valori assoluti. Sono stati riportati, invece, i dati riguardanti i pazienti che hanno completato i 6 mesi di studio (61% con pimecrolimus vs. 34% con il placebo) o i 12 mesi (51% vs. 28%) senza comparsa di fasi di acuzie, ma senza specificare i livelli di significatività per questi dati. Dei pazienti che hanno proseguito lo studio per 12 mesi, il 14% ha usato pimecrolimus e il 7% il placebo in modo continuativo.
In uno studio in doppio-cieco con un disegno simile, 251 bambini (età 2-23 mesi) con dermatite atopica per lo più di grado lieve o moderato, sono stati randomizzati in rapporto 4:1 all'applicazione precoce di pimecrolimus in crema o del veicolo 2 volte al giorno alla prima comparsa di segni o sintomi di acutizzazione della dermatite8. In caso di acuzie (punteggio IGA 4 o 5, cioè dermatite grave o molto grave), si iniziava ad applicare un corticosteroide a media potenza. In tutti i bambini veniva fatto uso regolare di emollienti. Durante i primi 6 mesi, l'incidenza di tali riacutizzazioni, misura primaria di esito, è risultata più bassa nei pazienti trattati con pimecrolimus (1,0 vs. 2,2 col veicolo). I corticosteroidi topici sono stati utilizzati nel 3,2% e nel 6,2% dei giorni di studio rispettivamente nel gruppo trattato con pimecrolimus e in quello trattato col veicolo. Il pimecrolimus è stato utilizzato in media nel 75% dei giorni durante il primo mese e, in seguito, circa nel 50%.
Adulti
In uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 6 mesi, 192 adulti con dermatite atopica moderata (punteggio IGA = 3) o grave (punteggio IGA = 4), che interessava in media il 17% della superficie corporea, hanno applicato sulle aree interessate la crema all'1% di pimecrolimus o il veicolo 2 volte al giorno ai primi sintomi o segni della malattia, fino alla guarigione9. Durante lo studio, tutti hanno utilizzato degli emollienti. I pazienti che, nonostante il trattamento, non riuscivano a controllare il prurito e i segni clinici della dermatite atopica (escoriazioni, formazione di essudato, di croste o eritema grave), venivano trattati con corticosteroidi a media potenza, 2 applicazioni al giorno per un massimo di 7 giorni, quindi 1 volta al giorno per 7 giorni o fino a evidente miglioramento. I giorni di terapia con un corticosteroide rappresentavano la misura di esito primario: i pazienti trattati con applicazioni intermittenti di pimecrolimus hanno avuto necessità di un corticosteroide per un numero inferiore di giorni (14,2% dei giorni) rispetto a quelli trattati con placebo (37,2%). L'incidenza delle riacutizzazioni (definite come dermatite atopica che necessita di almeno 3 giorni di terapia con un corticosteroide misura secondaria di esito) è stata più bassa con il pimecrolimus (1,1 vs. 2,4 su 24 settimane rispetto al placebo).
In questi studi il pimecrolimus è risultato superiore al placebo nel prevenire la progressione dei segni precoci dell'infiammazione verso la comparsa di lesioni infiammatorie acute, forma definita come dermatite atopica grave, che richiede il trattamento con un corticosteroide topico a media potenza. Tuttavia, nessuno studio ha messo a confronto il pimecrolimus con il trattamento topico con un corticosteroide a bassa potenza (come l'idrocortisone acetato all'1,0%), solitamente iniziato prima che la fase di acuzie diventi grave e somministrato per il più breve tempo possibile, che rappresenta in genere il trattamento di prima scelta delle esacerbazioni della dermatite atopica di grado lieve o moderato10. Aspettare che la dermatite atopica diventi grave o molto grave non è il modo convenzionale di trattare le riacutizzazioni, soprattutto nei bambini. Inoltre, per ottenere i benefici osservati, alcuni pazienti hanno dovuto usare il pimecrolimus a lungo mentre recenti raccomandazioni suggeriscono di utilizzarlo solo per breve tempo per non esporre il paziente al rischio di effetti indesiderati gravi1.
Pimecrolimus vs. corticosteroidi
Uno studio in doppio cieco, multicentrico, condotto su 658 adulti con dermatite atopica moderata o grave ha confrontato il pimecrolimus all'1% con un trattamento combinato di triamcinolone acetonide allo 0,1% (al tronco e agli arti) e idrocortisone acetato all'1% (alla faccia, al collo e nelle pieghe cutanee), applicati fino a guarigione o fino a un anno11. Il trattamento corticosteroideo è risultato significativamente più efficace: l'82,5% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento almeno parziale rispetto al 54,1% di quelli trattati con pimecrolimus e a 12 mesi, rispettivamente l'81,9% vs. il 52,3%. Nel gruppo trattato con pimecrolimus si sono avuti più casi di abbandono, soprattutto fra i pazienti più gravi (36% vs. 8,2% nel gruppo trattato con corticosteroidi).
Pimecrolimus vs. tacrolimus
In uno studio (in singolo cieco) su 141 pazienti pediatrici affetti da dermatite atopica moderata, il pimecrolimus 1% e il tacrolimus 0,03% applicati 2 volte al giorno per 6 settimane hanno prodotto risultati simili (scomparsa o miglioramento delle lesioni)12.
Effetti indesiderati
Circa il 19% dei pazienti che utilizza il pimecrolimus in crema manifesta reazioni locali transitorie, fra cui sensazione di bruciore, irritazione, prurito o eritema2. L'impiego prolungato comporta un modesto incremento di rischio di infezioni della cute come impetigine, herpes simplex, herpes zoster, mollusco contagioso e papilloma cutaneo. Nei bambini, febbre, diarrea e otite sono stati segnalati con maggiore frequenza rispetto al gruppo placebo.
La sicurezza a lungo termine non è nota. L'FDA ha diffuso recentemente una raccomandazione13 perché il farmaco venga impiegato unicamente come seconda scelta, per brevi periodi di tempo e al minimo dosaggio possibile. Questo provvedimento è stato assunto in base alla valutazione di un aumento del rischio di sviluppare linfomi, adenomi della tiroide e fotocarcinogenesi emerso da studi nell'animale, da alcuni case reports in un limitato numero di pazienti e dalla considerazione sul meccanismo d'azione del farmaco. Lo stesso provvedimento è stato assunto anche nei confronti del tacrolimus.
Controindicazioni e avvertenze
Il pimecrolimus crema non deve essere utilizzato in presenza di infezioni virali acute della pelle. E' controindicato in bambini e adulti immunocompromessi e non va impiegato in gravidanza, per la mancanza di dati di sicurezza. Come misura precauzionale, la ditta produttrice raccomanda che, nei pazienti con dermatite atopica estesa, le vaccinazioni vengano effettuate durante i periodi di sospensione del trattamento. Informare il paziente di evitare la luce solare o artificiale o utilizzare schermi solari efficaci.
Dosaggio
Una applicazione due volte al giorno fino alla persistenza dei sintomi e segni, evitando bendaggi occlusivi.
Costi
Il costo è simile a quello del tacrolimus ma molto più elevato dei corticosteroidi a bassa-media potenza, i farmaci di riferimento nella dermatite atopica lieve-moderata.
Il pimecrolimus è il secondo immunosoppressore topico dopo il tacrolimus. Nel trattamento della dermatite atopica lieve-moderata si è dimostrato più efficace del solo veicolo ma non è stato confrontato con corticosteroidi a potenza medio/bassa, i farmaci di riferimento per trattare le fasi di acuzie. In mancanza di questa valutazione, è difficile stabilire quale sia, ammesso che vi sia, il ruolo del farmaco. L'indicazione come farmaco di prima scelta non è perciò condivisibile. I possibili rischi di un aumento di sviluppo di neoplasie, comunicati recentemente dall'FDA, sia con pimecrolimus che con tacrolimus, impongono di riservare l'utilizzo di questi farmaci a casi del tutto selezionati.
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