Proprietà farmacologiche

 Lixisenatide approvato con procedura centralizzata dalla Commissione Europea è un agonista selettivo del recettore del GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) e in tal modo stimola la secrezione di insulina glucosio-dipendente da parte delle cellule beta del pancreas¹.

Viene contemporaneamente soppressa anche la secrezione di glucagone. Lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico e riduce il peso corporeo. Pur essendo un farmaco short-acting, grazie alla sua alta affinità di legame per il recettore del GLP-1 e agli effetti osservati sul rallentamento gastrico, che perdurano nelle 24 ore, è somministrata una sola volta al giorno.

Efficacia clinica

Gli effetti della lixisenatide sul controllo glicemico sono stati valutati in una serie di studi che rientrano nel programma di sviluppo clinico GetGoal (GLP-1 agonist AVE0010 in paTients with type 2 diabetes mellitus for Glycemic cOntrol and sAfety evaLuation ) iniziati già nel 2008 con un reclutamento complessivo di circa 5.000 pazienti. Gli studi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del farmaco sia in monoterapia (GetGoal-Mono e GetGoal-Mono-Japan)^2,3 sia in terapia combinata con sulfonilurea con o senza metformina (GetGoal-S)⁴, metformina con o senza sulfonilurea (GetGoal-M e GetGoal-M-Asia)^5,6, pioglitazone con o senza metformina (GetGoal-P)⁷, insulina basale con o senza metformina (GetGoal-L)⁸, insulina basale con o senza sulfonilurea (GetGoal-L-Asia)⁹ o insulina glargine associata a metformina con o senza glitazonico (GetGoal-Duo1)¹⁰.

Il trattamento con lixisenatide in aggiunta ad altri farmaci ipoglicemizzanti, ha determinato una riduzione dell’HbA1c compresa tra -0,74 e -0,92% in un periodo di follow-up di 12-24 settimane. La riduzione di HbA1c è stata significativa con una sola somministrazione giornaliera, indipendentemente che questa avvenisse al mattino o alla sera. La riduzione di peso, confrontata con il placebo, era di circa 1kg ed è sicuramente un ulteriore aspetto da tenere in considerazione nella scelta dell’opzione terapeutica da adottare. Anche negli studi in cui la lixisenatide era somministrata in associazione all’insulina si è verificata un miglioramento del controllo metabolico senza osservare un eccesso ponderale.

Uno studio in aperto di confronto con farmaco attivo ha paragonato gli effetti della lixisenatide con quelli del primo farmaco appartenente alla stessa classe farmaceutica, l’exenatide, in pazienti non sufficientemente controllati con metformina (GetGoal-X)¹¹.

L’exenatide ha mostrato una maggiore riduzione dell’HbA1c rispetto alla lixisenatide; tuttavia, la riduzione della HbA1c (di -0,79%) e del peso corporeo (-2,96kg) ottenute con il nuovo farmaco sono state considerate di rilevanza clinica. Inoltre, l’incidenza di ipoglicemie è risultata più elevata nei soggetti trattati con exenatide rispetto a quelli trattati con lixisenatide (7,9% verso 2,5%, rispettivamente).

Pazienti anziani

 Circa il 20% dei soggetti oltre i 65 anni è infatti affetta da diabete di tipo 2 e ci si aspetta di vedere aumentata tale percentuale nei prossimi anni. Diventa pertanto cruciale testare tale terapia specificamente in questa popolazione. È stata recentemente pubblicata un’apposita metanalisi di alcuni studi clinici GetGoal in cui la lixisenatide era stata testata in aggiunta ad altri ipoglicemizzanti orali nel sottogruppo di pazienti di età ≥65 anni.

 Anche in questa popolazione lixisenatide ha ridotto in 24 settimane, rispetto al placebo, l’HbA1c dello 0,54%, e il peso di 0,90kg, oltre a determinare riduzioni della glicemia a digiunio e post-prandiale (-1,26mg/dL e -13mg/dL, rispettivamente).

Non si è verificato nessun episodio di ipoglicemia severa egli episodi di ipoglicemia sintomatica lievi e moderati si sono verificati nel 8,55% e 3,55% nei soggetti trattati con lixisenatide e placebo, rispettivamente¹².

 Effetti indesiderati

 Nausea, vomito, diarrea e cefalea sono gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente nei soggetti sottoposti al trattamento con lixisenatide. L’ipoglicemia è stata riportata soprattutto in soggetti trattati con lixisenatide in associazione a sulfoniluiree e/o insulina. Episodi di ipoglicemia severa sono stati estremamente rari e si sono verificati nello 0,4% dei soggetti trattati con lixisenatide (verso lo 0,2% nei pazienti trattati con placebo).

L’uso di agonisti del recettore del GLP-1 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta; tuttavia nei pazienti trattati con lixisenatide sono stati riportati pochi casi di pancreatite acuta e una relazione causa-effetto non è stata stabilita.

Rischio cardiovascolare

 Una meta-analisi degli studi condotti è stata effettuata per valutare l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori; l’uso di lixisenatide è risultato associato ad un aumento di rischio non significativo del 25% (HR=1,25; IC 95% 0,67-2,35). Tale differenza era dovuta ad una maggiore incidenza di ictus non fatale verificatosi nei soggetti trattati con lixisenatide (0,7% verso 0,4% nei trattati con placebo).

Anche per questa classe di farmaci, per ottenere una stima più accurata sono attualmente in corso studi di valutazione della sicurezza cardiovascolare. Uno di questi è lo studio ELIXA (Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With AVE0010 (Lixisenatide) - NCT01147250) con un reclutamento di 6,000 individui con diabete di tipo 2 e recente evento coronarico acuto. I risultati dello studio dovrebbero essere resi noti nel corso del 2015.

Interazioni

Lixisenatide rallenta il tempo di svuotamento gastrico e può ridurre la biodisponibilità di farmaci assunti per via orale; in particolare gli antibiotici e i contraccettivi orali dovrebbero essere assunti un'ora prima o 4 ore dopo l’iniezione.

 Avvertenze

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Anche se il potenziale rischio per l’uomo è ancora sconosciuto, lixisenatide non deve essere usato durante la gravidanza.

 Costo

 Considerando il dosaggio di mantenimento di 20µg/die, e confrontando prezzi al pubblico, il costo di un mese di terapia con lixisenatide è di € 112,22, rispetto ai 127,35 € di un mese di trattamento con exenatide 5µg 2 volte al die, € 66 con saxagliptin 5mg/die, € 10,71 con pioglitazone 15mg/die.

Bibliografia

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Data di Redazione 8/2014