Proprietà farmacologiche

 Linagliptin, autorizzato con procedura centralizzata dalla Commissione Europea, è un inibitore selettivo della dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4), enzima coinvolto nell’inattivazione delle incretine GLP-1 e GIP. Questi ormoni sono implicati nella regolazione dell’omeostasi del glucosio e vengono rilasciati soprattutto dopo l’assunzione di cibo, stimolando la produzione di insulina da parte del pancreas. Linagliptin si lega in modo reversibile all’enzima DPP-4 e in questo modo porta a un aumento ed a un prolungamento dei livelli di incretine e ad un aumento glucosio-dipendente della secrezione di insulina. Inoltre il GLP-1 riduce la secrezione di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e induce sazietà. A differenza degli altri farmaci appartenenti alla stessa classe farmacologica, linagliptin viene escreto prevalentemente per via epatobiliare e solo in minima parte per via renale e pertanto non richiede alcun aggiustamento posologico in soggetti con insufficienza epatica o renale¹.

 Efficacia clinica

L’efficacia di linagliptin nella riduzione dell’emoglobina glicosilata (HbA1c) è stata testata sia in monoterapia, sia in combinazione con altri farmaci antidiabetici. Complessivamente il farmaco determina in media una diminuzione dell’HbA1c pari allo 0,6%.

Linagliptin in monoterapia

 L’efficacia del linagliptin in monoterapia è stata valutata in 2 studi controllati con placebo della durata massima di 24 e 18 settimane rispettivamente in soggetti con una HbA1c compresa tra 8 e 9%. Il trattamento con linagliptin ha determinato una riduzione dell’emoglobina glicosilata compresa generalmente tra 0,6 e 0,7%. La riduzione si evidenziava dopo 12 settimane e rimaneva stabile nelle successive. Si sono registrate riduzioni anche in termini di glicemia a digiuno e post-prandiale.

Linagliptin in associazione

 Con metformina
L’aggiunta di linagliptin alla metformina ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (-0,64%) rispetto alla sola metformina in pazienti non sufficientemente controllati con la sola metformina.

Con metformina e sulfoniluree
Dopo 3 anni dalla diagnosi circa il 50% dei soggetti con diabete ha necessità di assumere una terapia combinata a causa della progressiva perdita della funzionalità delle β-cellule del pancreas². In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su oltre 1.000 pazienti non adeguatamente controllati con metformina e sulfonilurea linagliptin ha prodotto, rispetto al placebo, una diminuzione significativa dell’HBA1c (-0,62%)³.

Con insulina
In base alle linee-guida attuali la terapia insulinica dovrebbe essere adottata anche in pazienti di nuova diagnosi con livelli di HbA1c > 8,5% o come seconda opzione terapeutica nei soggetti che non riescono a raggiungere un adeguato controllo metabolico con la terapia orale. È stato pertanto testato l’uso combinato di linagliptin con insulina basale. Le evidenze a supporto di tale associazione si basano su 3 studi clinici che dimostrano come l’aggiunta dell’inibitore del DPP-4 alla terapia insulinica basale sia efficace nel miglioramento del controllo metabolico senza ulteriore rischio di ipoglicemie e aumento di peso.

Linagliptin verso glimepiride
Oltre a studi di confronto con placebo sono stati anche condotti studi di confronto con altri antidiabetici. In particolare uno studio di 24 mesi ha confrontato gli effetti della somministrazione di linagliptin 5mg con quella di glimepiride (dose media 3mg) in soggetti non adeguatamente controllati con metformina. Si è evidenziato una riduzione dell’HbA1c più marcata nel gruppo trattato con glimepiride (0,20%; IC 95% 0,09-0,299), con una incidenza di episodi di ipoglicemia significativamente superiore rispetto al gruppo trattato con linagliptin. Inoltre i pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione significativa del peso corporeo rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti trattati con glimepiride (-1,39 rispetto a +1,29kg).

Pazienti con insufficienza renale
L’efficacia e la sicurezza di linagliptin sono state valutate in modo specifico anche in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale grave in uno studio controllato con placebo. Anche in questa popolazione linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,72% rispetto al placebo dopo 52 settimane). L’incidenza di episodi di ipoglicemia nei pazienti trattati con linagliptin è stata superiore a quella dei pazienti trattati con placebo, a causa di un aumento delle ipoglicemie asintomatiche. Non vi è stata tuttavia alcuna differenza per quanto riguarda l’incidenza di episodi di ipoglicemia severa.

 Pazienti anziani Un recente studio ha dimostrato come il linagliptin sia efficace e ben tollerato anche in individui con età superiore ai 70 anni la cui glicemia non era controllata da metformina, sulfonilurea e/o insulina o con una combinazione di questi farmaci. Il farmaco si è dimostrato efficace anche in soggetti con diabete di lunga diagnosi, con ulteriori comorbidità e complicanze o in trattamento con insulina⁴. In base a queste evidenze linagliptin è stato autorizzato anche nei pazienti fino ad 80 anni di età, caso unico nella classe degli inibitori del DPP-4.

 Effetti indesiderati Gli studi clinici suggeriscono che linagliptin ha un profilo di effetti avversi simile a quello di altri inibitori del DPP-4. I più frequenti eventi avversi osservati erano ipoglicemie, nasofaringite, diarrea e iperglicemia. Non sono state osservate modifiche ritenute clinicamente rilevanti in termini di peso corporeo, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, o funzionalità renale. In particolare le ipoglicemie si sono verificate nel 24% dei soggetti trattati con linagliptin verso il 16,5% di quelli che assumevano placebo; tuttavia una valutazione più approfondita ha permesso di mettere in evidenza come gli episodi di ipoglicemia si verificassero maggiormente nei soggetti trattati anche con sulfoniluree o insulina. Nei soggetti che non ricevevano tali terapie la frequenza degli episodi era confrontabile (14,9% nel gruppo linagliptin; 16,7% nel gruppo placebo).

La pancreatite acuta è apparso come potenziale evento avverso associato all’uso delle incretine. Il dato era emerso soprattutto da studi di post-marketing. Tuttavia, lo scorso anno è stato pubblicato un documento congiunto da parte delle due agenzie regolatorie, la FDA e l'EMA, le quali, dopo aver analizzato tutti i dati sugli eventi avversi disponibili sulle incretine, concordano sul fatto che al momento non esistono evidenze di un possibile nesso causale tra i farmaci a base di incretine e l’incidenza di pancreatite o tumore al pancreas. Tuttavia entrambe le agenzie continueranno a vigilare su questo aspetto⁵.

Rischio cardiovascolare

 Al fine di valutare la sicurezza cardiovascolare del linagliptin è stata effettuata una meta-analisi di 8 studi della durata superiore ai 12 mesi, in cui tutti gli eventi cardiovascolari verificatisi sono stati giudicati in cieco da un’apposita commissione.

L’end-point principale, costituito da mortalità cardiovascolare, ictus, infarto ed ospedalizzazione per angina instabile, si era verificato in 11 (0,3%) pazienti trattati con linagliptin e in 23 (1,2%) soggetti trattati con altro farmaco antidiabetico, con una diminuzione notevole del rischio di eventi cardiovascolari (HR 0,34; IC 95% 0,16–0,70)⁶. Tuttavia, il maggior numero degli eventi riscontrati nel gruppo di confronto si era verificato in pazienti trattati con sulfoniluree.

Un’analisi per sottogruppo effettuata solo negli studi verso placebo ha dimostrato un effetto neutro del linagliptin sull’incidenza di eventi cardiovascolari. L’analisi è stata successivamente ripetuta su 19 studi clinici randomizzati su quasi 9.459 pazienti e ha mostrato una minore incidenza di eventi cardiovascolari nel gruppo in trattamento con linagliptin verso il gruppo di confronto trattato con una altra sostanza attiva, tuttavia non statisticamente significativa (HR=0,78; IC 95% 0,55–1,12). I risultati non possono essere ritenuti conclusivi dal momento che nessuno dei trial inclusi era stato disegnato per la valutazione di efficacia e sicurezza sugli eventi cardiovascolari.

La pubblicazione dei risultati del trial “Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR-TIMI-53)”, il primo studio su un inibitore del DPP-4 che avesse un end-point cardiovascolare, ha messo in evidenza come, sebbene non vi sia stato un eccesso di eventi cardiovascolari (mortalità cardiovascolare, infarto, ictus) associati all’uso di saxagliptin, tuttavia è stato evidenziato un inatteso aumento di incidenza di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco. Per avere una risposta definitiva in merito a questo aspetto e dal momento che le agenzie regolatorie hanno richiesto per i farmaci antidiabetici evidenze sulla sicurezza in termini cardiovascolari, per quanto riguarda il linagliptin, sono in corso due grandi trial disegnati specificatamente per la valutazione della sicurezza cardiovascolare: lo studio CAROLINA e lo studio CARMELINA.

Lo studio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in early type 2 diabetes - NCT01243424) coinvolge 6.000 pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare e avrà una durata di oltre 7 anni (400 settimane). Il confronto degli effetti su end-point cardiovascolari sarà effettuato sia verso placebo che verso la glimepiride. Lo studio CARMELINA (CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE with LINAgliptin in patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk - NCT01897532) è uno studio randomizzato con placebo condotto su 8.300 soggetti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare. I risultati di tali trial dovrebbero essere disponibili entro il 2018.

Modalità di somministrazione
In monoterapia:

• nei pazienti inadeguatamente controllati solo con la dieta e l’esercizio fisico e per i quali la metformina non è appropriata a causa di intolleranza o è controindicata a causa dell’insufficienza renale.

 In associazione:

• in associazione con metformina, quando la dieta e l’esercizio fisico, insieme a metformina in monoterapia, non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

• in associazione con una sulfanilurea e con metformina, quando la dieta e l’esercizio fisico, insieme a una terapia di associazione di questi due medicinali, non forniscono un adeguato controllo della glicemia

• in associazione con insulina, con o senza metformina, quando tale regime in monoterapia, insieme a dieta ed esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo della glicemia.

Costi

Il trattamento con linagliptin (5mg/die) in monoterapia ha un costo annuo di 766 euro, solo leggermente inferiore a quello degli altri inibitori della DDP-4, a cui si devono aggiungere i costi del farmaco eventualmente associato.

Bibliografia

1. European Medicines Agency. Riassunto delle caratteristiche del prdotto dispobibile sul sito: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002110/WC500115748.pdf.
2. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR: Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies. (UKPDS 49). JAMA 1999; 281:2005–2012.
3. Owens DR, Swallon R, Dugi KA, Woerle HJ: Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med 2011; 28:1352–1361.
4. Barnett AH, Huisman H, Jones R, von Eynatten M, Patel S, Woerle HJ. Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes inadequately controlled with common antidiabetes treatments: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382(9902):1413–1423.
5. Egan AG, Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Hummer BT, Bourcier T, Rosebraugh C. Pancreatic safety of incretin-based drugs--FDA and EMA assessment. N Engl J Med 2014 Feb 27; 370(9):794-7.
6. Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M, Patel S, Woerle HJ. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme. Cardiovasc Diabetol 2012 Jan 10; 11:3.

Data di Redazione 8/2014