In genere nel bambino, la febbre è sintomo di una infezione virale autolimitante, che si risolve rapidamente senza che sia necessario alcun trattamento. A volte, però, la febbre può rappresentare il primo sintomo di patologie gravi come la meningite, la setticemia, un'infezione delle vie urinarie, una polmonite ed è essenziale perciò escludere queste condizioni1. Nella revisione che abbiamo pubblicato 17 anni fa2, avevamo concluso che non era dimostrato che abbassare la febbre migliorasse l'esito delle infezioni dei bambini ma che probabilmente alleviava il disagio e il fastidio associati. Suggerivamo, inoltre, che i genitori somministrassero paracetamolo solo se il bambino si mostrava irrequieto o aveva una storia di convulsioni febbrili, sostenendo che le spugnature con acqua tiepida potevano aumentare il sollievo ma non modificavano più di tanto l'efficacia del solo paracetamolo2. Sono ancora valide queste considerazioni? Il quadro di riferimento
Interviste condotte in Inghilterra e negli Stati Uniti hanno evidenziato, che molti genitori hanno una scarsa conoscenza di quale sia la temperatura normale e quando sia da considerare febbre3-5. Se il bambino non sta bene, si preoccupano che la febbre continui ad aumentare causando crisi febbrili, danni al cervello o, addirittura, la morte del bambino. Tanto che provano continuamente la febbre al bambino e cercano di abbassare la temperatura3-5 in diversi modi. Secondo un'indagine condotta in Inghilterra, i genitori ricorrono in genere ad antipiretici e spugnature4. Alcuni genitori arrivano persino a svegliare il bambino durante la notte per somministrargli l'antipiretico per tenere la febbre sotto controllo4. Allo stesso modo, anche per molti sanitari la prima preoccupazione è quella di abbassare la febbre nei bambini, qualunque ne sia la causa. La febbre Cosa è?
La febbre è un aumento della temperatura corporea dovuto al fatto che il centro termoregolatore ipotalamico si tara su un valore più alto. Come conseguenza di questo cambiamento si attivano meccanismi termoregolatori, tra cui il ridirezionamento del flusso sanguigno dalla cute ai letti vascolari profondi, in modo da ridurre al minimo la dispersione del calore attraverso la cute, la riduzione della sudorazione, la comparsa di brividi e la ricerca di un ambiente più caldo.
La febbre può associarsi ad altri sintomi, come dolore e minore reattività. Non è sempre chiaro se questi segni sono una conseguenza diretta della febbre in sé, della malattia che l'ha causata o di entrambe.
Perché è difficile definire la febbre
La temperatura corporea varia a seconda di dove la si misura e del tipo di termometro utilizzato; inoltre, la temperatura corporea normale subisce fluttuazioni nell'arco della giornata di 0,5°C. Queste variabili complicano la definizione della febbre. Ad esempio, la febbre è stata definita come una temperatura uguale o superiore a 37,5°C (se misurata a livello dell'ascella) o uguale o superiore a 38°C (temperatura centrale)6 oppure come "un aumento della temperatura superiore alla normale fluttuazione giornaliera"1.
Distinguere la febbre dall'ipertermia
L'aumento controllato della temperatura corporea che si verifica quando si ha la febbre è molto diverso dall'ipertermia. L'ipertermia è un aumento non controllato della temperatura centrale ad un livello superiore rispetto a quello fissato dal centro termoregolatore ipotalamico; può derivare o da un'eccessiva produzione di calore (es. come conseguenza di una tempesta tiroidea) o da una ridotta capacità a disperdere il calore (come ad es. nel caso di un bambino troppo vestito) o da una combinazione dei due fattori (come nel colpo di calore da eccessiva permanenza in un ambiente caldo)7. La risposta del corpo all'ipertermia è opposta a quella che si ha in caso di febbre. Nell'ipertermia, invece del pallore iniziale si ha rossore intenso perchè i vasi sanguigni cutanei si dilatano e la sudorazione è abbondante al fine di disperdere quanto più calore possibile. Inoltre, mentre nell'ipertermia la temperatura corporea può aumentare pericolosamente, nella febbre l'aumento sembra essere regolato fisiologicamente entro limiti di benignità e raramente supera i 41,1°C7.
Perché e come viene la febbre
La febbre compare non solo in caso di infezione ma può associarsi anche a condizioni infiammatorie non infettive, a danno tissutale, alla presenza di una neoplasia maligna, al rigetto in seguito a trapianto d'organo, o ad altri stati morbosi. In tutte le condizioni in cui compare la febbre si verifica un aumento della sintesi di citochine come le interleuchine e gli interferoni. Questo riscontro alla base dell'ipotesi largamente diffusa che nelle infezioni compaia la febbre perchè l'organismo viene a contatto con materiale estraneo (es. lipopolisaccaridi batterici endotossici) attiva i fagociti mononucleati i quali, di conseguenza, producono citochine. Sempre secondo questa ipotesi, le citochine vengono trasportate dal flusso sanguigno all'ipotalamo dove inducono la produzione locale di prostaglandina E2 (PGE2), un processo che coinvolge le ciclossigenasi (COX). In questo modello, la PGE2, a sua volta, deprime i neuroni sensibili al calore nel centro termoregolatore portando alla conservazione del calore e di conseguenza all'aumento della temperatura8.
Tuttavia, esperimenti condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che la comparsa di citochine nel circolo sanguigno è successiva alla comparsa della febbre8. Questo riscontro indica che sono coinvolti altri meccanismi e che l'aumento della temperatura non è innescato dalla liberazione di citochine. Nelle infezioni batteriche, la risposta febbrile sembra iniziare con l'attivazione della cascata del complemento che porta alla sintesi epatica di PGE2 (tramite l'attivazione delle COX)8. Attraverso vie nervose la sintesi epatica di PGE2 verrebbe comunicata all'ipotalamo con conseguente liberazione di noradrenalina. La noradrenalina liberata sembra indurre due diversi tipi di aumento della temperatura interna: una fase rapida mediata dagli adrenocettori alfa e una seconda fase, ritardata, che implica la produzione di PGE2 nell'ipotalamo. La seconda fase può essere amplificata dalla produzione di PGE2 e citochine nel circolo periferico8.
Il ruolo della febbre
Secondo studi condotti nell'animale, l'aumento della temperatura corporea migliora l'efficienza di molti processi immunologici, alcuni dei quali possono aumentare la capacità di fronteggiare un'infezione9. E' universalmente accettato che la febbre rappresenti con ogni probabilità un meccanismo omeostatico protettivo1. Perché trattare la febbre? Se si abbassa la febbre il bambino sta meglio?
In genere, quando il trattamento abbassa la febbre, scompaiono anche gli altri sintomi, come la sensazione di malessere, ma non si sa se questo sia una conseguenza del fatto che la febbre non c'è più o se sia il trattamento ad avere un effetto anche sugli altri sintomi.
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su 225 bambini con malattia febbrile acuta, ha cercato di valutare gli effetti di un antipiretico sulla durata sia della febbre che degli altri sintomi10. I genitori hanno somministrato ai propri figli una sospensione di paracetamolo (10-15mg/kg) o placebo, ogni 4 ore. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda la durata media della febbre né degli altri sintomi (la misura primaria di esito). Nel gruppo trattato con paracetamolo è stato maggiore il numero di bambini che, secondo i genitori, hanno avuto un miglioramento di almeno uno dei parametri valutati come misure di esito secondario, utilizzando un questionario di tipo Likert: grado di attività (38% vs. 11% con il placebo, p=0,005), grado di attenzione (33 vs. 12% con il placebo, p=0,036); tuttavia, non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi per quanto riguarda umore, benessere, appetito e assunzione di liquidi. Molti bambini hanno la febbre dopo le vaccinazioni. La Joint Commettee on Vaccination and Immunisation consiglia di somministrare una dose di paracetamolo ai bambini se compare febbre dopo la vaccinazione, seguita, se necessario, da una seconda dose dopo 6 ore11. Non sono stati pubblicati studi che abbiano valutato se la somministrazione di un antipiretico modifichi i rischi derivanti da procedure di immunizzazione ma, in teoria, potrebbe ridurre il ricorso a visite urgenti dopo le vaccinazioni.
Trattare la febbre previene le convulsioni febbrili?
Le convulsioni febbrili (convulsioni associate a febbre in un bambino di età compresa tra 6 mesi e 6 anni, in assenza di un'infezione del sistema nervoso centrale o di un'alterazione acuta degli elettroliti) si manifestano nel 3-8% dei bambini12. Le convulsioni febbrili sono in genere benigne12, ma possono spaventare i genitori.
Sono stati pubblicati due studi randomizzati, controllati con placebo, condotti su un totale di 383 bambini, che hanno valutato l'efficacia di paracetamolo e ibuprofene nel prevenire le convulsioni febbrili. I due farmaci non hanno impedito la ricomparsa delle convulsioni ma gli studi potrebbero non essere stati abbastanza potenti o aver utilizzato dosaggi insufficienti dei farmaci13-15.
La risposta all'antipiretico può essere indicativa?
Alcuni sanitari e genitori ritengono che la diminuzione della febbre indotta dall'antipiretico sia indicativa dell'eziologia della febbre16,17: ad esempio, se la febbre risponde poco all'antipiretico si tratterebbe con maggior probabilità di un'infezione batterica piuttosto che virale. Due studi hanno valutato questa ipotesi16,17.
Uno studio retrospettivo ha valutato 1.559 bambini (di età compresa tra 8 settimane e 6 anni) visitati al Pronto Soccorso con una temperatura rettale superiore a 38,4°C16. A tutti i bambini era stata somministrata una dose di paracetamolo (15mg/kg) per via orale e la temperatura era stata rimisurata 1 e 2 ore dopo. La temperatura si è abbassata maggiormente nei bambini a cui successivamente è stata diagnosticata un'infezione batterica che nei bambini con altre diagnosi (p<0,01), anche se la differenza (meno di 0,5°C) era troppo piccola per essere utile dal punto di vista clinico.
L'altro studio, prospettico, ha arruolato 100 bambini (con un'età da 9 giorni a 17 anni; mediana 2 anni) che sono stati visitati in un ambulatorio medico con una temperatura rettale o orale uguale o superiore a 38,9°C17. Ai bambini era stato somministrato paracetamolo (15mg/kg, fino a 650mg) rimisurando la temperatura 1 ora dopo. La riduzione di temperatura è stata sovrapponibile nei bambini con infezione batterica e virale. Trattamenti antipiretici
Si può cercare di ridurre la febbre sia con metodi fisici, come le spugnature con acqua tiepida, rimuovere i vestiti e fare vento, che utilizzando farmaci antipiretici. Considerando la diffusione di questi metodi, è sorprendente quanto siano pochi i dati pubblicati sulla loro efficacia6,18,19.
Metodi fisici
In teoria, il raffreddamento con metodi fisici può essere controproducente perché come risposta fisiologica il corpo produce calore rabbrividendo e irrigidendosi, per cercare di mantenere la nuova temperatura su cui si è settato. Secondo una revisione sistematica che ha valutato i dati di efficacia di tre piccoli studi relativi all'impiego di metodi fisici di raffreddamento nei bambini, le evidenze che le spugnature tiepide associate a paracetamolo abbiano un effetto antipiretico maggiore rispetto al solo paracetamolo sono scarse. Inoltre, le spugnature hanno indotto tremori, pelle d'oca e pianto. Alla luce di questi dati è difficile affermare che le spugnature sono utili (diversamente da quanto avevamo sostenuto e consigliato in precedenza).
Antipiretici
Paracetamolo (es. Efferalgan, Tachipirina) e ibuprofene (Nureflex) vengono ampiamente utilizzati per trattare la febbre nei bambini. Il loro effetto antipiretico dipende con ogni probabilità dall'inibizione della sintesi delle PGE2. L'ibuprofene, come gli altri FANS, inibisce le COX. Il meccanismo d'azione del paracetamolo non è così ben chiaro ma si ritiene che inibisca un isoenzima COX presente nel sistema nervoso centrale20. Poiché si tratta di analgesici, può darsi che entrambi i farmaci riducano il disagio fisico (dovuto, ad esempio, a mialgia o cefalea) indipendentemente dall'effetto antipiretico.
Paracetamolo o ibuprofene?
Due revisioni sistematiche hanno confrontato l'efficacia antipiretica di paracetamolo e ibuprofene21,22 nei bambini. Una ha incluso 11 studi randomizzati, controllati (per un totale di 1.982 bambini)21. Secondo gli autori, gli studi erano di piccole dimensioni e i farmaci erano stati utilizzati con dosaggi variabili. E' stato quindi impossibile esprimere una valutazione comparativa sull'efficacia dei due farmaci. L'altra revisione, che ha incluso solo gli studi randomizzati controllati in cieco, ha valutato 10 studi (per un totale di 1.078 bambini; sono stati ricompresi anche 8 degli studi inclusi nell'altra revisione sistematica)22. Dalla metanalisi dei dati relativi alla monosomministrazione, è emerso che l'ibuprofene (5-10mg/kg) è leggermente più efficace del paracetamolo (10-15mg/kg) (cioè circa 1 bambino in più ogni 7 trattati con ibuprofene invece che con paracetamolo aveva una riduzione della febbre a 4 e 6 ore dalla somministrazione del farmaco).
Cosomministrazione e somministrazione alternata di paracetamolo e ibuprofene
A volte, paracetamolo e ibuprofene vengono somministrati insieme o alternati con l'obiettivo di aumentare o mantenere l'effetto antipiretico senza superare il dosaggio raccomandato di ciascun farmaco.
Tre studi randomizzati controllati hanno confrontato l'associazione tra paracetamolo e ibuprofene con la somministrazione dei singoli farmaci23-25. Il primo, in doppio cieco, condotto su 51 bambini (età compresa tra 1 e 4 anni) ricoverati con una temperatura ascellare > 38,5°C. Lo studio ha confrontato il paracetamolo (10 mg/kg) da solo con la somministrazione in associazione con ibuprofene (10 mg/kg). I farmaci venivano somministrati 3 volte al giorno per 5 giorni23. Non ci sono state differenze significative nelle temperature tra i diversi regimi adottati. Il secondo studio, in aperto, realizzato su 123 bambini (età compresa tra 6 mesi e 10 anni) visitati al Pronto Soccorso con una temperatura uguale o superiore a 38°C, ha confrontato la somministrazione di paracetamolo (15 mg/kg) e ibuprofene (5 mg/kg) in dose singola, da soli o associati24. La riduzione della temperatura dopo 1 ora dalla somministrazione (la misura primaria di esito) è stata maggiore con l'associazione che con il solo paracetamolo (p=0,028) ma la differenza (meno di 0,35°C) non è significativa dal punto di vista clinico. Le conclusioni degli autori a questo proposito sono molto eloquenti: "The advantage of using both medications is less than half a degree centigrade in the first hour and insufficent to warrant routine use". Non vi sono state differenze significative tra l'associazione e il solo ibuprofene. Il terzo studio, condotto nella medicina generale, ha arruolato 156 bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con temperatura ascellare = o > 37,8 °C, trattati con paracetamolo (15 mg/kg), ibuprofene (10 mg/kg) o l'associazione dei due antipiretici alle stesse dosi25. L'associazione è risultata più efficace nel ridurre il periodo febbrile (-2,5 ore nelle prime 24 ore), ma non si è associata ad una maggiore rapidità d'azione rispetto all'ibuprofene né ha prodotto alcun miglioramento dei sintomi e ha comportato più errori medici. Nei tre studi non sono emerse differenze nell'incidenza degli effetti indesiderati tra l'associazione e i singoli farmaci.
Due studi randomizzati, controllati, in doppio cieco hanno valutato l'uso alternato di paracetamolo e ibuprofene. Uno degli studi ha arruolato 480 bambini (età compresa tra 6 e 36 mesi) con una temperatura rettale di almeno 38,4°C visitati presso un centro per la medicina di base26. E' stata somministrata una dose di carico di uno dei due farmaci (25 mg/kg di paracetamolo o 10 mg/kg di ibuprofene), seguita dalla somministrazione del solo paracetamolo (12,5 mg/kg ogni 6 ore), di ibuprofene (5 mg/kg ogni 8 ore) o paracetamolo e ibuprofene alternati (ogni 4 ore) per 3 giorni. Le misure di esito erano molteplici: temperatura, punteggio relativo allo stress e quantitativo di antipiretico assunto dal bambino (nel report dello studio non era indicata alcuna misura primaria di esito). Si è avuta una riduzione della temperatura di 1°C circa in un maggior numero di bambini nei giorni 1-3 dello studio, con la somministrazione alternata dei due antipiretici rispetto ai singoli farmaci (p<0,001). In questo gruppo è risultato più basso anche il punteggio relativo ai sintomi (p<0,001). Nell'altro studio, a 70 bambini (età compresa tra 6 mesi e 14 anni) ospedalizzati con una temperatura rettale di almeno 38,8°C è stata somministrata una dose singola di ibuprofene (10mg/kg), seguita 4 ore dopo da una dose singola di paracetamolo (15mg/kg) o da placebo27. Dopo 6 ore, il numero di bambini che aveva una temperatura normale (la misura primaria di esito) era maggiore nel gruppo trattato con ibuprofene seguito da paracetamolo (83,3% vs. 57,6% con ibuprofene seguito da placebo, p=0,018).
Effetti indesiderati degli antipiretici
Nella maggior parte dei bambini paracetamolo e ibuprofene non causano effetti indesiderati se utilizzati alla posologia corretta per brevi periodi di tempo. Tuttavia, il fatto che i farmaci da banco abbiano nomi di fantasia può creare confusione e può succedere che la posologia consigliata venga accidentalmente superata. E' importante, quindi, accertarsi che i genitori e le altre persone che si occupano del bambino siano ben consapevoli di cosa gli stanno somministrando.
Poiché è ben noto il rischio di sanguinamento e ulcere gastriche associato all'utilizzo dei FANS, è bene evitare di utilizzare l'ibuprofene nei bambini a rischio, come quelli che soffrono di paralisi spastica cerebrale (che hanno un rischio elevato di esofagite).
L'ibuprofene può causare insufficienza renale nei bambini disidratati o con insufficienza renale28. In questi bambini, il paracetamolo rappresenta il farmaco di scelta29.
In merito ai timori che l'ibuprofene possa peggiorare l'asma, uno studio randomizzato, controllato ha confrontato l'efficacia di ibuprofene (5 mg/kg o 10 mg/kg) e paracetamolo (12 mg/kg) in 1.879 bambini asmatici (età compresa tra 6 mesi e 12 anni) con febbre (senza ipersensibilità nota ad aspirina o altri FANS). Non si sono evidenziate differenze tra i gruppi nelle percentuali di ospedalizzazioni o visite per asma nelle successive 4 settimane30. Le indicazioni del NICE
Il National Institute for Clinical Excellence (NICE) ha pubblicato una linea guida sulle Malattie febbrili nel bambino(Feverish illness in children) che fornisce indicazioni su come valutare la gravità della patologia e sul suo trattamento1.
Le linee guida del NICE raccomandano nei bambini con meno di 4 anni, di utilizzare un termometro digitale per misurare la temperatura ascellare; nei bambini più grandi, un termometro timpanico ad infrarossi1 o un termometro a "viraggio chimico" (si tratta di termometri monouso, non disponibili in Italia, che hanno ad un'estremità una scala di temperature. A ciascun valore di temperatura sono associati alcuni puntini colorati che contengono una sostanza chimica atossica che vira di colore con la temperatura. La temperatura rilevata corrisponde al valore in corrispondenza dell'ultimo puntino che ha cambiato colore. Possono essere utilizzati per misurare la temperatura sia ascellare, che orale che rettale, ndr)1. I termometri a cristalli liquidi da appoggiare alla fronte sono considerati non attendibili1.
Secondo le linee guida del NICE gli antipiretici non devono essere utilizzati di routine col solo scopo di abbassare la temperatura se il bambino non ha altri sintomi. Gli antipiretici non prevengono le convulsioni febbrili e non devono essere utilizzati con questa finalità specifica1. Gli antipiretici devono essere utilizzati solo nei bambini in cui la febbre si associa a spossatezza o malessere. Paracetamolo ed ibuprofene, tuttavia, non devono essere somministrati associati né alternati (i dati di efficacia e sicurezza sono limitati).
Le spugnature tiepide non devono essere utilizzate per abbassare la febbre. Conclusioni
Nei bambini la febbre non è in genere pericolosa. Occorre rassicurare i genitori e le altre persone che si prendono cura del bambino che si tratta di una risposta naturale alle infezioni e può essere utile per combatterle. Di fronte ad un bambino che ha la febbre la priorità per il medico è di stabilirne la natura, e di escludere una patologia grave.
L'efficacia degli antipiretici nell'alleviare la sensazione di malessere che si associa alla febbre è poco documentata così come i dati disponibili non sono sufficienti a stabilire se gli antipiretici siano utili come profilassi delle convulsioni febbrili. Tuttavia, il trattamento con paracetamolo o ibuprofene può essere utile se un bambino prova malessere o è disturbato a causa della febbre o degli altri sintomi eventualmente presenti, come mialgia e mal di testa. Nei bambini con insufficienza renale, disidratati, o a rischio di ulcera o sanguinamento gastrico è preferibile utilizzare il paracetamolo. Non sembrano esserci vantaggi nell'usare paracetamolo e ibuprofene in associazione o alternati.
Le spugnature tiepide possono risultare fastidiose e vanno evitate. Bibliografia 1. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, 2007. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years [online]. London: RCOG press. Available: www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG47Guidance.pdf [Accessed 28 February 2008]. 2. Cooling the feverish child. DTB 1991; 29: 71–2. 3. Kai J. What worries parents when their preschool children are acutely ill, and why: a qualitative study. BMJ1996; 313: 983–6. 4. Blumenthal I. What parents think of fever. Family Practice 1998; 15: 513–8. 5. Crocetti M et al. Fever phobia revisited: have parental misconceptions about fever changed in 20 years?Pediatrics 2001; 107: 1241–6. 6. Meremikwu M, Oyo-Ita A. Physical methods for treating fever in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD004264.DOI: 10.1002/14651858.CD004264 [Date of most recent substantive amendment 25 January 2003]. 7. Adam HM. Fever and host responses. Ped Rev 1996; 17: 330–1. 8. Blatteis CM. The onset of fever: new insights into its mechanism. Prog Brain Res 2007; 162: 3–14. 9. Roberts Jr NJ. Impact of temperature elevation on immunologic defenses. Rev Infect Dis 1991; 13: 462–72. 10. Kramer MS et al. Risks and benefits of paracetamol antipyresis in young children with fever of presumed viral origin. Lancet 1991; 337: 591–4. 11. Paediatric Formulary Committee. BNF for children. London: BMJ Publishing Group, RPS Publishing and RCPCH Publications Ltd, 2007. 12. Sadleir LG, Scheffer IE. Febrile seizures. BMJ 2007; 334: 307–11. 13. van Stuijvenberg M et al. Randomized, controlled trial of ibuprofen syrup administered during febrile illnesses to prevent febrile seizure recurrences. Pediatrics 1998; 102: e51 DOI: 10.1542/peds.102.5.e51. 14. Uhari M et al. Effect of acetaminophen and of low intermittent doses of diazepam on prevention of recurrences of febrile seizures. J Pediatr 1995; 126: 991–5. 15. Mewasingh LD, 2007. Febrile seizures. Clincial Evidence [online]. Available: clinicalevidence.bmj.com/ceweb/conditions/chd/0324/0324.jsp [Accessed 28 February 2008]. 16. Baker MD et al. Childhood fever: correlation of diagnosis with temperature response to acetaminophen.Paediatrics 1987; 80: 315–8. 17. Weisse ME et al. Fever response to acetaminophen in viral vs. bacterial infections. Pediatr Infect Dis J 1987;6: 1091–4. 18. Hay AD et al. Antipyretic drugs for children. BMJ 2006; 333: 4–5. 19. Meremikwu M, Oyo-Ita A. Paracetamol for treating fever in children. Cochrane Database of Systematic Reviews2002, Issue 2. Art. No.: CD003676.DOI: 10.1002/14651858.CD003676 [Date of most recent substantive amendment 21 January 2002]. 20. Simmons DL et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetaminophen, cyclooxygenase 2, and fever. Clin Inf Dis 2000 (suppl 5): S211–8. 21. Goldman RD et al. Antipyretic efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children Ann Pharmacother 2004; 38: 146–50. 22. Perrott DA et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: 521–6. 23. Lal A et al. Antipyretic effects of miseulide, paracetamol and ibuprofenparacetamol. Indian J Pediatr 2000; 67: 865–70. 24. Erlewyn-Lajeunesse MDS et al. Randomised controlled trial of combined paracetamol and ibuprofen for fever.Arch Dis Child 2006; 91: 414–6. 25. Hay AD et al. Paracetamolo plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ 2008; 337:a1302 doi:10.1136/bmj.a1302. 26. Sarrell EM et al. Antipyretic treatment in young children with fever: acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 197–202. 27. Nabulsi MM et al. Alternating ibuprofen and acetaminophen in the treatment of febrile children: a pilot study.BMC Med 2006; 4: 4 doi: 10.1186/1741-7015-4-4. 28. Moghal NE et al. Care in the use of ibuprofen as an antipyretic in children. Clin Nephrol 1998; 49: 293–5. 29. John CM et al. Using NSAID in volume depleted children can precipitate acute renal failure. Arch Dis Child2007; 92: 524–6. 30. Lesko SM et al. Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Pediatrics 2002; 109: e20 DOI: 10.1542/peds.109.2.e20.
