BUSSOLA

Eculizumab

 M.Miselli

Proprietà farmacologiche
L’eculizumab è un anticorpo monoclonale IgG umanizzato, prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante, che inibisce il complemento terminale. Dopo essersi legato alla proteina C5 del complemento, blocca la sua scissione enzimatica in C5a e C5b e previene la formazione del complesso C5b-9 del complemento terminale¹. Nei pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna, eculizumab ripristina così la regolazione del complemento terminale e blocca l’emolisi intravascolare mediata dallo stesso complemento terminale.
Eculizumab, come tutti gli anticorpi umani, a causa delle grandi dimensioni è escluso dalla filtrazione renale e non viene eliminato con le urine. Subisce una digestione intracellulare nelle cellule del sistema reticoloendoteliale; viene catabolizzato prevalentemente dagli enzimi lisosomiali in piccoli pepditi e aminoacidi¹. Somministrato per infusione endovenosa, ha una emivita media di 11 giorni; dopo dosi multiple, lo steady state viene raggiunto dopo circa 49-56 giorni¹. L’attività farmacodinamica si correla direttamente alle concentrazioni plasmatiche e il mantenimento dei livelli di picco superiori a 35 mcg/ml consente un blocco sostanzialmente completo dell’attività emolitica¹. 

Efficacia clinica
L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è un raro disordine genetico caratterizzato da episodi di emolisi intravascolare ed emoglobinuria (più accentuata durante il sonno), associato ad elevato rischio trombotico; le trombosi venose rappresentano la principale causa di morte². Gli eritrociti dei pazienti affetti da EPN mancano dei fattori terminali del complemento e presentano una aumentata sensibilità all’emolisi mediata dal complemento, in particolare in situazioni di stress quali disidratazione o infezioni minori. L’anomalia di membrana degli eritrociti deriva da un difetto molecolare che risiede nella mutazione somatica acquisita del PIG-A (fosfatidil-inositolo-glicano classe A), un gene legato al cromosoma X che interviene nella fase precoce della sintesi del glicosil-fosfatidil-inositolo. Altre manifestazioni cliniche della malattia, legate in parte all’emolisi, sono il colore scuro delle urine, il dolore addominale, la splenomegalia, l’astenia grave e la disfunzione erettile². L’EPN è spesso associata ad anemia aplastica, sindrome mielodisplastica e disordini mieloproliferativi³; la sopravvivenza mediana dalla diagnosi è di 10 anni². La malattia è più frequente negli uomini dai 20 ai 40 anni, ma può manifestarsi in entrambi i sessi ad ogni età.
La terapia di supporto comprende le trasfusioni di emazie, l’integrazione con ferro e acido folico. I corticosteroidi sono in grado di controllare i sintomi e stabilizzare il numero dei globuli rossi nel 50% circa dei pazienti, ma gli effetti indesiderati legati al trattamento cronico sono limitanti. Il trapianto di cellule staminali allogeniche è l’unico trattamento potenzialmente risolutivo, ma è associato a percentuali di morbilità e mortalità significative³.  
L’efficacia di eculizumab è stata inizialmente valutata in un piccolo studio in aperto di fase II, condotto su 11 pazienti con EPN con una storia di trasfusioni⁴. I risultati promettenti osservati dopo 12 settimane di trattamento (calo del lattato deidrogenasi, riduzione degli episodi di emoglobinuria e della necessità di trasfusioni) hanno portato a prolungare il follow up di ulteriori 52 settimane, al termine delle quali i risultati positivi sono stati confermati⁵. Dieci degli 11 pazienti originari, seguiti per 3 anni, hanno mantenuto una riposta stabile al trattamento⁶.
L’EMEA ha autorizzato Soliris nel trattamento dell’EPN sulla base dei risultati di 2 studi clinici, nei quali eculizumab è stato somministrato per infusione endovenosa, della durata di 25-45 minuti,  alla dose di 600 mg una volta alla settimana durante le prime 4 settimane, seguita da un dose di 900 mg dopo una settimana e successivamente da iniezioni di 900 mg ogni 14 giorni^8-9. Prima del trattamento, tutti i pazienti sono stati vaccinati contro l’infezione meningococcica.
Il primo studio (TRIUMPH), randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, è stato condotto su 87 pazienti (età media 40 anni) sottoposti ad almeno 4 trasfusioni nell’anno precedente, con più del 10% di cellule EPN (confermate per citometria a flusso) e una conta piastrinica di almeno 100.000/mcl⁸. Le terapie in atto al momento dell’arruolamento, in particolare anticoagulanti (45-55% dei pazienti) e corticosteroidi (32-36% dei pazienti) sono state mantenute. Al termine di 26 settimane, si è ottenuta la stabilizzazione dell’emoglobina al di sopra del “livello predefinito” (< o = 9 g/dl nei pazienti sintomatici,< o = 7g/dl in quelli asintomatici) senza necessità di trasfusioni nel 49% (21/43) dei pazienti trattati con eculizumab contro nessuno di quelli trattati con placebo. I concentrati di eritrociti trasfusi durante il trattamento sono stati 10 unità per paziente nel gruppo placebo contro nessuno nel gruppo eculizumab. Al termine dello studio, i livelli di lattato deidrogenasi (LDH), marker di emolisi, si sono ridotti dal valore basale di 2.032 U/l a 239 U/l con eculizumab mentre non vi è stata nessuna variazione nel gruppo placebo; i punteggi relativi alla qualità di vita  sono aumentati in modo significativo rispetto al placebo⁸. Per le dimensioni del campione e la sua durata, non è stato possibile valutare l’incidenza egli eventi trombotici.
Nel secondo studio (SHEPHERD), non controllato, in aperto, 97 pazienti con EPN, sottoposti ad almeno una trasfusione nei 24 mesi precedenti e con almeno 30.000 piastrine/mcl, sono stati trattati con eculizumab per 52 settimane⁹. Per tutto il periodo del trattamento si è osservata un diminuzione dell’emolisi intravascolare, misurata dai livelli sierici di LDH, con una conseguenze riduzione delle trasfusioni e un miglioramento dell’astenia.
Dei 195 pazienti arruolati negli studi TRIUMPH, SHEPHERD e in altri studi iniziali, 187  stanno partecipando ad uno studio di estensione di lungo termine della durata di 104 settimane. In tutti i pazienti si è osservata una riduzione dell’emolisi intravascolare nel corso di un periodo  di esposizione complessivo compreso tra 10 e 54 mesi¹.
L’analisi retrospettiva condotta sui 195 pazienti indica una riduzione degli eventi trombotici durante la terapia con eculizumab (1,1 eventi/100 pazienti/anno) rispetto al periodo (di pari durata) precedente il trattamento (7,4 eventi/100 pazienti/anno)¹⁰.  

Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comuni associate all’uso di eculizumab sono la cefalea e le infezioni (in particolare rinofaringee ed erpetiche).  Il trattamento con eculizumab simula la deficienza ereditaria di fattori terminali del complemento e può aumentare la suscettibilità del paziente nei confronti di infezioni sostenute da germi capsulati, in particolare meningococchi. Nei 195 pazienti con EPN trattati con eculizumab (tutti vaccinati) si sono verificati 2 casi di sepsi meningococcica; un terzo caso è stato rilevato in un paziente non vaccinato affetto da glomerulonefrite membranosa idiopatica¹.  Altri effetti indesiderati con una incidenza = o > 10% sono stati, capogiri, nausea e diarrea, mal di schiena, artralgie, febbre¹. Nello studio verso placebo, la cefalea è stato l’evento avverso più frequente (44%), seguito da infezioni rinofaringee (25%), nausea (17%) e febbre (14%)⁸. 
Nel 2% dei pazienti con EPN trattati con eculizumab sono stati riscontrati bassi titoli anticorpali; trattandosi di una proteina, non si può escludere una potenziale immunogenicità¹.  

Avvertenze
Per ridurre il rischio di infezioni da Neisseria, tutti i pazienti devono essere vaccinati almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento con eculizumab (e rivaccinati nel corso degli anni) e devono essere mantenuti sotto stretto controllo per verificare la comparsa di segni precoci  di infezione meningococcica.

Dosaggio: 600 mg per infusione e.v. (durata 25-45 minuti) ogni settimana per 4 settimane, seguiti da una dose di 900 mg la quinta settimana. Dose di mantenimento 900 mg ogni 14 giorni.

Costo
L’eculizumab è stato inserito nell’elenco dei farmaci erogabili a totale carico del SSN ai sensi della legge 648/96. Il costo indicativo del trattamento per paziente è di circa 333.500 euro l’anno.

N.B.: Sulla G.U. n.3 del 5/1/2009 è stata pubblicata la Determinazione AIFA del 22/12/2008 che modifica le indicazioni del Eculizumab ora erogabile “nel trattamento dell’emolisi intravascolare dei pazienti con emoglobinuria notturna che non abbiano effettuato precedenti trasfusioni”.

Bibliografia
1. Soliris. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Hillmen P et al. Nocturnal history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New Engl J Med 1995; 333:1253-8.
3. Hill A et al. Recent developments in the understanding and management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 2007; 137:181-92. 
4. Hillmen P et al.  Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New Engl J Med 2004; 350:552-9.
5. Hill A et al. Sustained response and long term safety of eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106:2559-65.
6.  Richards SJ et al. Long term stability of red cell responses in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) on eculizumab therapy. Implications  for the future treatment and management of PNH. Br J Haematol 2006; 133 (suppl. 1):16. Abstract 169.
7. European Medicines Agency. CHMP European Public Assessment Report (EPAR). Soliris. Scientific Discussion 20/06/2007: 41 pages.
8. Hillmen P et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006; 355:1233-43.
9. Brodski RA et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008; 111:1840-7.
10. Hillmen P et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110:4123-8.

Data di redazione 12/2008