Il rimando del titolo a termini che hanno occupato molto spazio nella cronaca recente, nazionale ed internazionale, non preannuncia in nessun modo una riflessione politica; l'obiettivo dichiarato dal sottotitolo è da prendere alla lettera ed è strettamente collegato al percorso di aggiornamento che è proposto come centrale in questo numero di IsF.
1 - Sullo sfondo sostanzialmente orfano di novità terapeutiche che caratterizza l'universo informativo del mondo del farmaco, i dati resi disponibili su una patologia fortemente rilevante in termini di salute pubblica, di diritti dei pazienti, di costi sociali e sanitari come la sclerosi multipla (SM) è certamente un evento importante. La sua sottolineatura in una pubblicazione come IsF, non primariamente orientata ad ambiti "specialistici", era ed è dunque dovuta. Fa parte tuttavia degli obblighi di una strategia di informazione intesa come aggiornamento culturale e non solo come bussola fattuale sui nuovi prodotti, mettersi all'ascolto di questo "caso sentinella" per trarne indicazioni più generali.
2 - Il take-home-message tecnico (su cui anche la letteratura citata concorda) dice: "il passo in avanti è importante, ma c'è molto da fare ancora". Conclusione ragionevole. E la variabilità registrativa applicata alle due molecole da parte delle competenti autorità sembra essere specchio fedele e responsabile di una situazione aperta che rimanda non solo a considerazioni "scientifiche", o a discussioni sulle diverse significatività statistiche, ma anche a preoccupazioni (restrittive o espansive: secondo i punti di vista) di mercati, sanitari e finanziari: la novità "paga", ma solo se è pre-pagata dalla mano tutt'altro che invisibile e virtuale dei sistemi sanitari, e/o dalle persone.
3 - Uno sguardo più attento (N.B.: si vorrebbe insistere su questa capacità-responsabilità del guardare-vedere proposta nella review, privilegiando le immagini rispetto alle parole) rivela di fatto criteri valutativi complementari. "Visti" nella loro fattualità i dati raccontano una storia più articolata e problematica, che è della SM, ma non solo:
a) è stato possibile (obbligato? da chi?) condurre una sperimentazione [anche] contro placebo: le "evidenze" sui farmaci da tempo disponibili e raccomandati ("dovuti"?: per etica o….?) dovevano essere decisamente non così convincenti;
b) il confronto con un trattamento attivo riguarda solo l'interferone: come il top, o l'unica delle evidenze disponibili? e gli altri sono dichiarati-usati come [equivalenti? non-inferiori? irrilevanti?]?
c) l'interferone sembra però in uno dei contesti sperimentali avere lo stesso profilo del placebo: il "nuovo" farmaco è migliore del placebo e del principio attivo pre-esistente: storia già vista tante volte dai tempi dei cerebro-stimolanti, agli antidepressivi, agli antidemenza, agli antipsicotici;
d) l'efficacia è misurata con end-points riconosciuti come surrogati, su un tempo sostanzialmente breve (anche se già lungo rispetto ad altri studi), con la scusa che la malattia ha il "grave difetto" di essere troppo lunga (un po' come per le altre cronicità sopra ricordate);
e) si pensa a questo punto che è ragionevole espandere il tempo di osservazione (è di gran moda oggi…): soprattutto per la sicurezza, ma per dare risultati anche di efficacia, tanto da poter promuovere il nuovo farmaco ad essere (almeno da qualche parte), di prima linea;
f) si scopre poi (nella letteratura epidemiologica che è l'unica rappresentativa delle numerosità e delle variabilità delle popolazioni reali) che la storia [naturale? assistenziale? epidemiologica?] raccontata dai database, senza criteri di esclusione e sul lungo periodo (tanto da poter includere le invalidità della vita e non solo delle "misure" di disabilità), è solo molto parzialmente paragonabile a quella dei trial.
4 - Sarebbe interessante a questo punto sapere se e con che criteri si dovrebbe fare una meta-analisi capace di produrre evidenze più certe sull'insieme dei farmaci disponibili: magari con logiche e tecniche di net-metanalisi? Per definire prime vs seconde scelte, strategie di switching, ecc? Ma forse è meglio convivere con tante opzioni separate, senza pensare troppo: finché la mano sapiente del mercato lo ritiene opportuno, e/o dal "paniere" delle ipotesi eziopatogenetiche, tanto grande quanto generico, esca qualche ipotesi di intervento diversamente innovativo, almeno nella sua formulazione molecular-cellulare.
5 - Il problema non è solo, né prevalentemente della SM 1,2. Le "evidenze" registrate, raccomandate, rimborsate, prevalentemente per dare [soprattutto] l'idea che la "ricerca medica" non lascia orfani i bisogni sono parte integrante degli scenari che si vivono (sulle riviste scientifiche, nelle pratiche, negli immaginari dei pazienti). Esemplare il caso "scandaloso" della ipertensione polmonare; i trattamenti [net]-metanalizzati diventano complessivamente positivi ed entrano nelle linee guida 3 grazie all'aggiunta di un trial su un farmaco, ritirato "volontariamente" dal mercato da parte del produttore per tossicità epatica; le linee-guida obbediscono alle autorità regolatorie e mettono in guardia sul farmaco, ma questo non scompare dalla metanalisi, cioè dalle "evidenze" complessive sulla logica della "trattabilità" farmacologica della patologia 4. E se ci fosse bisogno di altro? 5. Messaggi simili, prodotti con l'adozione di metodologie fatte su misura, sono ben noti (e già largamente evocati su queste pagine) nel campo dell'oncologia: il "difetto" della patologia su cui si interviene è in questo caso non la lunghezza, ma la brevità: tanto da essere "obbligati" a produrre differenze statisticamente significative che hanno la durata di settimane di vita 6.
6 - "Indignatevi!" – da cui sono stati generati gli "indignados" della Puerta del Sol a Madrid, di Plaza Cataluna a Barcellona, di Parigi, di Atene – era la richiesta pacifica, di buon senso, di stupore di un vecchissimo signore, Stephane Hessel (già giovanissimo componente del gruppo di redazione della Dichiarazione universale dei diritti umani), di fronte al metodico, e metodologicamente legale gioco delle "autorità regolatorie" di chiamare: delinquenti, i migranti; senza diritti di futuro, i giovani precari e disoccupati; esigenza di sicurezza, le violazioni dei diritti umani; leggi di mercato, il mettere alla fame delle popolazioni – aveva invitato, almeno, all'indignazione 7. E aveva visto l'invito trasformarsi in persone e piazze piene. E l'indignazione integrarsi in un dialogo pacifico con altre proposte e raccomandazioni 8. "Si parva licet componere magnis", si diceva un tempo, c'è qualcosa di metodologicamente-culturalmente molto simile negli scenari di medicina sopra evocati, rispetto ai quali si richiede in fondo solo di chiamare le cose con il loro nome, e di non giocare ad abbellire cosmeticamente quanto si propone. E' la regola base di ogni informazione (pur sapendo quanto questo principio è da tempo obsoleto, non solo in Italia, che vanta però da anni in questo campo un primato universalmente riconosciuto). Si chiede soprattutto di non giustificare con metodologie legalmente riconosciute la incerta legittimità-normatività delle evidenze.
7 - Cambiare metodologia – preferendo la legittimità-visibilità della storia delle persone, alla compliance con la legalità delle procedure – può significare innovare le regole del gioco. E' successo in Francia con la storia della campagna sul Mediator, condotta da alcuni tecnici "indignati" tra cui la rivista Prescrire, che non ha portato solo al ritiro del farmaco, ma a mettere in scacco e ad obbligare al cambiamento le "autorità regolatorie". Un piccolo referendum, che aveva end-point, criteri di analisi, attori diversi da quelli dei percorsi regolatori, delle procedure di sorveglianza, delle interpretazioni del principio di precauzione 9. E' un po' (in grande) la metodologia che la società civile ha applicato, fuori da tutte le attese e le regole che sembravano consolidate, nel referendum sui beni comuni, sull'acqua e sul nucleare, due indicatori di vita, come, in fondo, la salute, e i farmaci per malattie gravi e bisogni inevasi.
8 - Le novità appartengono anzitutto allo sguardo, alle attese, alla disponibilità a non ripetere "obbedienze dovute" quando ci sono domande nuove ed aperte. E l'iniziativa "pubblica" dovrà sempre più passare per "società civili pacificamente indignate-impegnate-referendarie": chi sa se può essere questa una denominazione dignitosa-accettabile-praticabile per società scientifiche, di specialisti e/o di MMG, in rete, per monitorare bisogni e storie (o v. anche il mini-dossier), confrontarsi sulle discordanze-incertezze, con osservazioni-sperimentazioni collaborative, puntate su problemi e non [solo su] farmaci… E' una ipotesi: nella logica del sotto-titolo, è questa la parte decisiva per una metodologia produttrice di evidenze più sostanzialmente innovative.
1. Boggild M. Multiple sclerosis risk sharing scheme: two year results of clincal cohort study with historical comparator. BMJ 2009; 339:b4677.
2. Scolding N. The multiple sclerosis risk sharing scheme. BMJ 2010; 340:1255.
3. Galiè N. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009; 30:394.
4. Galiè N. Liver toxicity of sitaxentan in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2011; 32:386.
5. Rich S. Future of clinical trials for pulmonary hypertension. Circulation 2011; 123:2919.
6. Ballatori E. e Roila F. Buon Anno! Isf 2009; 33:137.
7. Hessel S. Indignatevi. Addeditore, 2011.
8. Ingrao P. Indignarsi non basta, Aliberti editore, 2011. Hessel S. Impe-gnatevi, Salani, 2011.
9. La sintesi mass-mediatica più recente di questa vicenda, che è stata centrale per mesi in Francia, si trova in Le Monde, 25-06-2011, con il titolo: 1 à 0 pour les patients contre les laboratories.
Data di Redazione 04/2011