Proprietà farmacologiche

L'indacaterolo è un nuovo beta2-stimolante in polvere a lunga durata d'azione registrato tramite procedura centralizzata europea nella terapia broncodilatatrice di mantenimento nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ¹. Gli effetti farmacologici dei beta2-agonisti sono attribuibili alla stimolazione dell'adenilciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosin-trifosfato (ATP) in adenosin-monofosfato ciclico (AMP): i più alti livelli di AMP inducono un rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale. Somministrato per via inalatoria una volta al giorno indifferentemente mattino o sera, l'indacaterolo è in grado di mantenere una broncodilatazione efficace per 24 ore ^2-4. L'inizio di azione è rapido (entro 5 minuti dall'inalazione) con un aumento del FEV1 di 120-130 ml rispetto al basale, paragonabile a quello osservato con tiotropio ³ e formoterolo ⁴. Il dispositivo di inalazione Onbrez Breezhaler, fornito con ogni nuova confezione, è semplice da usare e non necessita di coordinazione mano-inspirazione ⁵. La capsula è trasparente e consente di verificare l'avvenuta erogazione del farmaco in polvere.

Efficacia clinica

La BPCO è una malattia caratterizzata da una ostruzione progressiva al flusso aereo non completamente reversibile. E' sempre stata considerata una combinazione di enfisema e bronchite cronica, anche se in alcuni soggetti può essere presente una sola di queste condizioni. La prevalenza aumenta proporzionalmente con l'età. Il primo approccio terapeutico si basa sulla riduzione dei fattori di rischio, in particolare il fumo che è la causa principale: smettere di fumare rappresenta l'unica misura efficace per rallentare il declino della funzionalità polmonare. I farmaci disponibili sono in grado di migliorare i sintomi e la qualità della vita, aumentare la tolleranza allo sforzo e ridurre le riacutizzazioni, ma nessuno si è dimostrato efficace nel modificare il progressivo peggioramento della funzione respiratoria ⁵. Il criterio che guida l'impostazione terapeutica è la compromissione della FEV1 (volume espiratorio massimo nel primo secondo, misurato con una spirometria dopo la somministrazione di un broncodilatatore). Nella BPCO di grado lieve (FEV1 > 80% del predetto), il farmaco di prima scelta è un broncodilatatore a breve durata d'azione da inalare al bisogno: un antimuscarinico come l'ipratropio o un beta2-stimolante come il salbutamolo ⁶. Quando la malattia si aggrava e i sintomi diventano permanenti, ai broncodilatatori da usare al bisogno, si aggiunge una terapia regolare con un broncodilatatore a lunga durata d'azione per via inalatoria (salmeterolo o formoterolo). Il dossier di valutazione EMA dell'indacaterolo comprende quattro studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco, uno verso placebo, tre verso un broncodilatatore a lunga durata d'azione (formoterolo, salmeterolo e tiotropio) ^1,7-10. I pazienti coinvolti, ex-fumatori o fumatori correnti (più del 40%), avevano una età mediana di 64 anni e una BPCO di grado moderato-grave secondo le linee-guida del GOLD (FEV1 compreso tra 30% e 80%). Durante lo studio era consentita la prosecuzione del trattamento col corticosteroide inalatorio se in uso prima dell'arruolamento e l'impiego di un broncodilatatore a breve durata d'azione (salbutamolo) al bisogno. In tutti gli studi, la misura di esito principale era rappresentata dal miglioramento della funzionalità polmonare (valutata tramite il FEV1) a 12 settimane, indipendentemente dalla durata dello studio (Tabella 1).

Indacaterolo, somministrato alle dosi di 150 e 300 mcg una volta al giorno, ha prodotto un aumento medio di 130-180 ml del FEV1 rispetto al placebo; variazioni superiori a 120 ml vengono giudicate clinicamente rilevanti. Le differenze in termini di variazioni di FEV1 tra indacaterolo e confronti attivi (formoterolo, salmeterolo e tiotropio) sono risultate invece più modeste (comprese tra 40 e 100 ml) e, se pur statisticamente significative, sono ininfluenti sotto il profilo clinico. Questi esiti sono stati inoltre rilevati a 12 settimane, un periodo di osservazione molto breve. Gli end point secondari degli studi hanno riguardato le riacutizzazioni della malattia e lo stato di salute del paziente (Tabella 2).

Effetti indesiderati

Negli studi comparativi, durante i primi 6 mesi di trattamento, l'incidenza complessiva degli effetti indesiderati è stata più alta con indacaterolo rispetto ai farmaci di confronto: 12% vs 8,3% con formoterolo vs 10,4% con tiotropio vs 7,9% con placebo ¹. Le reazioni avverse più frequenti osservate nel gruppo indacaterolo rispetto agli altri gruppi sono state la tosse, gli spasmi muscolari, le infezioni del tratto respiratorio superiore, la cefalea e la diarrea ¹. La tosse si è verificata di solito entro 15 secondi dall'inalazione ed è durata generalmente da 5 a 8 secondi ¹; non è risultata di entità tale da indurre il paziente ad interrompere il trattamento, ma la sua incidenza non sembra ridursi col tempo. Gli effetti cardio- e cerebrovascolari dell'indacaterolo non differiscono da quelli di formoterolo, salmeterolo e tiotropio ¹¹. I dati riguardanti oltre 4.600 pazienti con BPCO inclusi negli studi di durata pari a 6 mesi dimostrano che indacaterolo e gli altri broncodilatatori di confronto non aumentano il rischio di eventi cardio- e cerebrovascolari (infarto miocardico, ictus e morti cardiovascolari) rispetto al placebo ¹¹. Nei vari studi non sono stati segnalati effetti clinicamente rilevanti sul prolungamento dell'intervallo QT. In un sottogruppo di pazienti monitorato tramite Holter, non sono emerse differenze significative nello sviluppo di aritmie tra i pazienti trattati con indacaterolo e quelli trattati con tiotropio o placebo ⁷.

Dosaggio

Inalazione del contenuto di una capsula da 150 mcg una volta al giorno, alla stessa ora. 300 mg (dose massima) hanno dimostrato di fornire un ulteriore beneficio clinico per quanto riguarda la dispnea, nei pazienti con BPCO grave.

Costo

Il costo annuo di trattamento con indacaterolo, indipendentemente dal dosaggio, è di 429 euro. Un analogo trattamento con tiotropio (Spiriva Respimat, 5 mcg una volta al giorno) ha un costo di 609 euro, con salmeterolo (es. Serevent Diskus, 50 mcg 2 volte al giorno) è di 401 euro, con formoterolo (generico, 12 mcg 2 volte al giorno) è di 233 euro.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). European Assessment Report (EPAR) for indacaterol (Onbrez Breezhaler). Procedure No EMEA HC/001114. www.ema. europa.eu.
2. Magnussen H et al. Indacaterol once-daily is equally effective dosed in the evening or morning in COPD. Respir Med 2010; 104:1869-76.
3. Vogelmeier C et al. Indacaterol provides 24-hour bronchodilatation in COPD: a placebo-controlled blinded comparison with tiotropium. Resp Res 2010; 11:135.
4. Bauwens O et al. 24-hour bronchodilatator efficacy of single dose of indacaterol in subjects with COPD: comparison with placebo and formoterolo. Curr Med Res Opin 2009; 25:463-70.
5. Pavkov R et al. Characteristics of a capsule based dry powder inhaler for the delivery of indacaterol. Curr Med Res Opin 2010; 26:2527-33.
6. Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Guida all'uso dei farmaci 5. Agenzia Italiana del Farmaco 2008: pag. 60-61.
7. Donohue JF et al. Once-daily bronchodilalators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:155-62.
8. Dahl R et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax 2010; 65:473-9.
9. Kormann O et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2011; 37:273-9.
10. Feldman G et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 microg once-daily in COPD: a double-blind, randomized, 12 week study. BMC Pulm Med 2010; 10:11.
11. Worth H et al. Cardio- and cerebrovascular safety of indacaterolo vs formoterolo, salmeterol, titropium and placebo in COPD. Res Med 2011; 105:571-9.

Data di Redazione 04/2011