Proprietà farmacologiche

Il colistimetato sodico (o colistina metansulfonato) è un pro-farmaco della colistina già disponibile sottoforma di soluzione per infusione endovenosa (Colimicina). La nuova preparazione è stata registrata tramite procedura di mutuo riconoscimento nel trattamento inalatorio delle infezioni polmonari da Pseudomonas aeruginosa nei pazienti con fibrosi cistica. Anche se non autorizzata, la preparazione iniettiva è stata sinora impiegata con questa modalità di somministrazione ¹. La colistina è un antibiotico polimixinico attivo nei confronti di molti batteri aerobi Gram-negativi gravato da una tossicità neurologica e renale dose-dipendente. L'attività battericida deriva dalla modificazione della permeabilità della membrana cellulare. L'assorbimento gastrointestinale del colistimetato è trascurabile, pertanto è improbabile che la quota di farmaco che si deposita a livello faringeo dopo l'inalazione della soluzione nebulizzata possa entrare nel circolo sistemico. L'assorbimento che segue l'inalazione polmonare, pur nell'ambito della variabilità legata soprattutto al sistema di nebulizzazione, è spesso al di sotto del limite di rilevazione quantitativa ². Uno studio effettuato su pazienti affetti da fibrosi cistica ha dimostrato che il colistimetato non è determinabile nelle urine (la principale via di eliminazione dopo iniezione endovenosa) dopo l'inalazione di 1 milione di UI due volte al giorno per 3 mesi ². Il colistimetato va utilizzato con un dispositivo fornito dalla ditta produttrice che sfrutta il sistema I-neb ADD (Adaptive Aerosol Delivery). Diversamente dai nebulizzatori tradizionali che funzionano con un meccanismo di erogazione continua, questo inalatore rilascia il farmaco solo al momento dell'atto inspiratorio. Tarato ad un flusso massimo di 20 litri/minuto, riduce la variabilità interindividuale della dose inalata e consente la deposizione di una quota maggiore di farmaco a livello degli alveoli polmonari, evitandone la dispersione nell'ambiente ³.

Efficacia clinica

La fibrosi cistica è una malattia ereditaria rara determinata dalla mutazione del gene che codifica una proteina associata alla membrana chiamata regolatrice di conduttanza transmembranica della fibrosi cistica (CTFR). L'impatto maggiore di questo difetto genetico si riscontra a livello dei polmoni, dove secrezioni bronchiali abnormemente spesse causano una ostruzione diffusa delle vie aeree di piccolo calibro a cui si associano infezioni batteriche e infiammazione cronica. Questo quadro tende inevitabilmente ad aggravarsi portando ad un progressivo deficit della funzione polmonare, insufficienza respiratoria e morte prematura. Il batterio più frequentemente responsabile della infezione cronica è lo P. aeruginosa. La sua acquisizione precoce comporta un declino più rapido della funzionalità polmonare e una minore aspettativa di vita. Da qui la necessità di un monitoraggio microbiologico permanente e l'eradicazione del microrganismo onde evitare l'instaurarsi di una infezione cronica. Nel trattamento della prima infezione da P. aeruginosa vengono utilizzati la ciprofloxacina orale (5-20 mg/kg 2 volte al giorno per 3-4 settimane) associata alla tobramicina o alla colistina per aerosol ^4-6. Quando l'infezione diventa cronica (=coltura positiva in 2 o più occasioni nell'arco di 6 mesi), si impiegano la tobramicina (300 mg per 2/die) o il colistimetato (1-3 mil. UI per 2/die) per via inalatoria in cicli di trattamento della durata di 28 giorni ⁶.

Prima infezione

Una revisione della Cochrane ha valutato l'efficacia degli antibiotici nella eradicazione dello P. aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica ⁷. Due studi randomizzati, controllati, hanno riguardato il trattamento della prima infezione. Il primo, rea-lizzato su 26 bambini di età compresa tra 2 e 9 anni, ha confrontato il colistimetato per aerosol (1 mil. UI 2 volte al giorno) associato alla ciprofloxacina orale (250-750 mg 2 volte al giorno) con placebo somministrati per 3 settimane ⁸. La combinazione colistimetato più ciprofloxacina ha ridotto in misura significativa l'incidenza di infezione cronica da P. aeruginosa rispetto al non trattamento: dopo 24 mesi, i bambini con colonizzazione cronica sono risultati 2 su 14 nel gruppo in trattamento attivo e 7 su 12 nel gruppo placebo. Nel secondo studio, 26 bambini (età mediana 9 anni) sono stati randomizzati a tobramicina (300 mg 2 volte al giorno) per 28 giorni o a colistimetato (2 mil. UI 2 volte al giorno) + ciprofloxacina orale (10 mg/kg 3 volte al giorno) per 3 mesi ⁹. A 6 mesi, colture positive per P. aeruginosa a livello dell'espettorato e delle secrezioni orofaringee sono state rilevate in 3 bambini su 10 trattati con l'associazione colistimetato/ciprofloxacina e in 8 bambini su 16 trattati con tobramicina. Il numero di pazienti coinvolti è stato troppo piccolo per poter stabilire delle differenze tra i due trattamenti. La revisione conclude che non vi sono sufficienti evidenze per affermare quale strategia antibiotica debba essere utilizzata per la eradicazione della infezione iniziale da P. aeruginosa ⁷.

Infezione cronica

In una seconda revisione della Cochrane che ha preso in esame il trattamento soppressivo protratto nel tempo, 3 studi randomizzati, controllati hanno riguardato il colistimetato per aerosol ¹⁰. Il primo ha confrontato il colistimetato (1 mil. UI) con la tobramicina (300 mg), entrambi somministrati 2 volte al giorno per 4 settimane, in 115 pazienti con fibrosi cistica di età media pari a 20 anni ¹¹. Al termine del trattamento, solo la tobramicina ha prodotto un miglioramento della funzionalità polmonare (FEV1) che rappresentava la misura di esito principale (6,7% vs 0,37%). Nel secondo studio, 40 ragazzi (età media 14 anni) con infezione cronica da P. aeruginosa sono stati trattati con colistimetato (1 mil. UI 2 volte al giorno) o con placebo (soluzione fisiologica) per 3 mesi ¹². A completare il ciclo di trattamento previsto è stato un maggior numero di pazienti del gruppo colistimetato (18 vs 11). Il colistimetato si è dimostrato superiore al placebo nei punteggi relativi a sintomi clinici, indici di infiammazione e mantenimento della funzionalità polmonare. In termini di parametri respiratori, FEV1 e FVC si sono ridotte dell'11% e 7% nel gruppo colistimetato e del 17% e 18% nel gruppo placebo. In nessun paziente si è ottenuta l'eradicazione dello P. aeruginosa. Nel terzo studio, pubblicato solo sotto forma di abstract (n=14), il colistimetato, 1 mil. UI 2 volte al giorno per 6 mesi, ha migliorato la funzionalità respiratoria rispetto al placebo in misura statisticamente significativa, senza tuttavia modificare il ricorso agli antibiotici per trattare le riacutizzazioni ¹³. Secondo gli autori della revisione, il trattamento con un antibiotico per via inalatoria (con prove più solide a favore della tobramicina) migliora la funzione polmonare e riduce le riacutizzazioni, ma non è possibile stabilire quali vantaggi comporti in termini di qualità e aspettativa di vita ¹⁰. Uno studio di coorte ha valutato l'efficacia di 30 mg (900.000 UI) e 75 mg (2,25 mil. UI) di colistimetato 2 volte al giorno in 101 bambini/ragazzi (0-18 anni) con infezione intermittente da P. aeruginosa ¹⁴. Lo studio ha confrontato un gruppo di controllo retrospettivo (81 pazienti trattati con 30 mg) con un gruppo prospettico (20 pazienti trattati con 75 mg) per la durata di 3 settimane seguite da altri 3 mesi in caso di mancata eradicazione dello P. aeruginosa. Le due dosi di colistimetato hanno prodotto lo stesso tasso di eradicazione sia dopo 28 giorni (55,1% vs 55% con 75 mg) che dopo 3 mesi di trattamento (50% vs 52,6%). Il 50% dei pazienti che avevano ottenuto l'eradicazione dopo 28 giorni, a distanza di quasi 6 mesi ha manifestato una nuova infezione. In termini di funzionalità polmonare, le due dosi di colistimetato hanno migliorato soltanto la FVC.

Effetti indesiderati

I dati relativi alla tollerabilità del colistimetato sono piuttosto scarsi. Secondo l'RCP, gli eventi avversi più comuni sono la tosse e il broncospasmo (indicato dall'oppressione al petto rilevabile da una diminuzione del FEV1) che interessano circa il 10% dei pazienti ². Nello studio di confronto con la tobramicina, la percentuale di pazienti con almeno un effetto indesiderato è stata del 64,2% nel gruppo tobramicina e del 50% nel gruppo colistimetato ¹¹; quelli gravi sono stati 15,1% vs 11,3%. Nei pazienti trattati con tobramicina sono risultati più frequenti la faringite (13,2% vs 4,8%) e i casi di reattività respiratoria (riduzione > 10% del FEV1nei 30 minuti dopo la nebulizzazione), mentre nei pazienti trattati con colistimetato hanno avuto una incidenza maggiore la tosse (17,7% vs 9,4%) e la dispnea (11,3% vs 9,4%) ¹¹.

Avvertenze

Poiché il colistimetato può indurre broncospasmo, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) consiglia di somministrare un broncodilatatore prima della nebulizzazione ². L'iperreattività bronchiale in risposta al farmaco si può sviluppare anche a seguito di un uso prolungato nel tempo e viene raccomandato un controllo del FEV1 prima e dopo il trattamento durante le visite mediche ordinarie ². La polvere di colistimetato va sciolta in acqua per preparazioni iniettabili o in una miscela 50:50 di acqua per preparazioni iniettabili e soluzione fisiologica. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere usata immediatamente ². La soluzione non utilizzata rimanente all'interno del nebulizzatore va gettata dopo il trattamento ². Il colistimetato è una miscela di polipeptidi, principalmente di polimixine E1 ed E2. Dopo ricostituzione della polvere in soluzione acquosa, il colistimetato tende a convertirsi rapidamente nella forma attiva (più del 60% dopo 48 ore alla temperatura di 37 °C) ¹⁵ contenente un componente (polimixina E1) che può causare distress respiratorio potenzialmente fatale ¹⁶.

Dosaggio

Bambini al di sopra dei 2 anni e adulti 1-2 milioni di unità due o tre volte al giorno.

Costo

Un ciclo di trattamento di 28 giorni con colistimetato (1mil. UIper 2/die) ha un costo di 714 euro. Un analogo trattamento con tobramicina (300 mg per 2/die, Tobi) ha un costo di 1.352 euro.

Bibliografia

1.Polimixine. Agenzia Italiana del Farmaco. Guida all'uso dei Farmaci. Anno 2008, n. 5 pag 124 e 384.
2.Promixin. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
3.Nikander K et al. Mode of breathing-tidal or slow and deep-through the I-neb Adaptive Aerosol Delivery (AAD) system affects lung deposition of (99m)Tc-DTPA. J Aerosol Med Pulm Drug Delivery 2010; 23 Suppl.1:S37-43.
4. Borowitz D et al. Cystic fibrosis foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155:S73-93.
5.Medicines for Children. Royal College of Paediatrics and Child Health, London 2003.
6.Canton R et al. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin Microbiol Infect 2005; 11:690-703.
7.Langton Hewer, Smyth AR. Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2009, Issue 4. No:CD004197.
8.Valerius NH et al. Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by early treatment. Lancet 2001; 338:725-6.
9.Proesmans M et al. Eradication of recent Pseudomonas aeruginosa isolation: TOBI versus colistin/ciprofloxacin [abstract]. J Cystic Fibrosis 2008; 7 (Suppl. 2):S64.
10.Ryan G et al. Inhaled antibiotics for long term therapy in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2011, Issue 3. No CD001021.
11.Hodson ME et al. A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistina in cystic fibrosis. Eur Resp J 2002; 20:658-64.
12.Jensen T et al. Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection. J Antimicrob Chemother 1987; 19:831-8.
13.Day AJ et al. Evaluation of inhaled colomycin in children with cystic fibrosis [abstract]. Proceedings of the 10th International Cystic Fibrosis Congress; 1988 March 5-10. Sydney.
14.Brochet MS et al. Comparative efficacy of two doses of nebulized colistimethate for the eradication of Pseudomonas aeruginosa in children with cystic fibrosis. Can Respir J 2007; 14:473-9.
15.Li J et al. Stability of colistin and colistin methansulphonate in aqueous media and plasma as determined by high performance liquid chromatography. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1364-70.
16.McCoy KS. Compounded colistimethate as possible cause of fatal acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2007; 357:2310-11.

Data di Redazione 04/2011