Proprietà farmacologiche

L'alitretinoina è un derivato della vitamina A orale registrato tramite procedura di mutuo riconoscimento nel trattamento dell'eczema cronico grave alle mani resistente ai corticosteroidi topici potenti. I retinoidi svolgono un'azione immunomodulatoria e antiinfiammatoria intervenendo su proliferazione e differenziazione cellulare, apoptosi, angiogenesi e cheratinizzazione. Il meccanismo d'azione dell'alitretinoina nell'eczema cronico non è noto ¹. L'assorbimento dell'alitretinoina per via orale è variabile; l'assunzione a stomaco pieno ne aumenta in misura rilevante (anche di 4 volte) la biodisponibilità ¹. L'alitretinoina si lega fortemente alle proteine plasmatiche; viene metabolizzata mediante ossidazione nel fegato dagli isoenzimi CYP3A4 ¹. L'eliminazione dei metaboliti avviene prevalentemente attraverso le urine e in piccola parte (30%) con le feci. L'emivita dell'alitretinoina non modificata varia da 2 a 10 ore ¹. In uno studio condotto su 32 pazienti, durante un periodo di trattamento da 12 a 24 settimane, la concentrazione di alitretinoina è rimasta stabile e non sono emersi problemi di accumulo ².

Efficacia clinica

La valutazione clinica dell'alitretinoina si basa su un unico studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 1.032 pazienti adulti con eczema cronico grave alle mani e segni e sintomi di infiammazione cutanea (eritema e/o vescicole, prurito). I criteri di inclusione prevedevano la mancata risposta o una risposta temporanea al trattamento di 8 settimane con corticosteroidi topici (4 delle quali con i composti più potenti) oppure l'assenza di tollerabilità agli stessi. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:2:2 a placebo o ad alitretinoina 30 mg o 10 mg al giorno per 12-24 settimane ³. La misura di esito principale era rappresentata dal giudizio globale dei medici (Physicians Global Assessment, PGA) sul grado di miglioramento definito come guarigione completa o parziale delle mani. I pazienti con risposta PGA dopo 12 settimane hanno sospeso il trattamento, mentre gli altri hanno continuato sino a 24 settimane. Entrambe le dosi di alitretinoina si sono dimostrate statisticamente più efficaci del placebo; la dose di 30 mg ha prodotto una risposta più rapida e un tasso di risposta più elevato. A raggiungere l'end point primario (segni/sintomi eliminati o quasi eliminati) è stato il 47,7% dei pazienti trattati con alitretinoina 30 mg, il 28,5% di quelli trattati con alitretinoina 10 mg e il 16,6% di quelli trattati con placebo. Una guarigione completa delle mani è stata osservata nel 22% dei pazienti nel gruppo alitretinoina 30 mg vs 9,3% nel gruppo 10 mg vs 2,9% nel gruppo placebo. La risposta è stata maggiore nei pazienti con eczema in cui era predominante l'ipercheratosi rispetto al fenotipo prevalentemente disidrosico ³. In assenza di trattamento, il tempo mediano di recidiva è stato di circa 6 mesi ³. Lo studio non ha considerato la qualità di vita tra i criteri di valutazione del trattamento. In realtà questo rappresenta un aspetto importante poiché l'eczema alle mani nelle sue forme più gravi ha un impatto fortemente negativo sulla condizione psicologica, l'attività lavorativa e le relazioni sociali del paziente. Un altro studio ha esaminato l'efficacia di un secondo ciclo di trattamento nei pazienti che avevano risposto nello studio precedente e che erano successivamente recidivati ⁴. I pazienti (n=117) sono stati randomizzati alla stessa dose che avevano assunto inizialmente (10 o 30 mg al giorno) o a placebo per 12-24 settimane. La risposta totale (mani guarite/quasi guarite) è stata rispettivamente dell'80% e 48% nei pazienti che avevano ricevuto nuovamente alitretinoina 30 mg e 10 mg contro 8% e 10% nei pazienti trattati con placebo.

Effetti indesiderati

Il profilo di tollerabilità della alitretinoina è in linea con quello degli altri derivati della vitamina A. L'effetto indesiderato più frequente è stato il mal di testa (20% con 30 mg, 11% con 10 mg) che ha indotto parte dei pazienti (4,2% e 1,4%) a sospendere il trattamento ³. Altre reazioni avverse sono state vampate di calore (5,9% con 30 mg, 1,6% con 10 mg) e alterazioni dei parametri ematici consistenti in un aumento dei trigliceridi (35,4% con 30 mg, 17% con 10 mg) e del colesterolo (27,8% con 30 mg, 16,7% con 10 mg), diminuzione del TSH (8,4% con 30 mg, 6% con 10 mg) e del T4 libero (10,5% con 30 mg, 2,9% con 10 mg) ¹. Queste reazioni avverse sono risultate reversibili e dose-dipendenti. Come gli altri retinoidi, l'alitretinoina è associata a effetti psichiatrici quali depressione, cambiamenti di umore e ideazione suicida; mialgia, artralgia, secchezza della cute e delle mucose; ipertensione endocranica, fotosensibilizzazione, aumento delle transaminasi ¹. In studi sull'animale, sono stati inoltre osservati effetti-disturbi della spermatogenesi e lesioni degenerative dei testicoli- che potrebbero compromettere la fertilità nel maschio ¹. Uno studio in aperto ha valutato la tollerabilità di 30 mg al giorno di alitretinoina in 249 pazienti adulti con eczema grave alle mani non responsivo ai corticosteroidi ⁵. Nell'arco di 24 settimane (la durata dello studio), nel 16,5% dei pazienti si è resa necessaria una riduzione della dose e nel 15,7% la comparsa di effetti indesiderati, soprattutto cefalea, ha portato alla sospensione del trattamento ⁵.

Gravidanza

L'alitretinoina è un retinoide e di conseguenza è un potente teratogeno: la gravidanza rappresenta una controindicazione assoluta al trattamento ¹.

Avvertenze

La prescrizione dell'alitretinoina rientra nell'ambito di un Programma specifico di Prevenzione della Gravidanza. Prima dell'adozione dei metodi contraccettivi, l'RCP raccomanda di eseguire, dietro supervisione medica, un test di gravidanza nei primi 3 giorni del ciclo mestruale e di registrarne la data e il risultato ¹. Le donne in età fertile devono usare preferenzialmente due metodi di contraccezione complementari (compreso un metodo di barriera) ¹; la contraccezione va iniziata un mese prima dell'inizio del trattamento, va mantenuta per tutta la durata del trattamento e deve proseguire per almeno 1 mese dopo la fine del trattamento. Inoltre, le prescrizioni di alitretinoina devono essere limitate a 30 giorni di trattamento e la prosecuzione della terapia necessita di una nuova prescrizione (subordinata alla esecuzione di un test di gravidanza). L'esperienza con l'isotretinoina ha dimostrato che tutte queste rigorose misure preventive possono non essere sufficienti ad escludere il rischio di gravidanza ⁶, per cui occorre soppesare attentamente la possibilità di impiegare l'alitretinoina nelle donne in età fertile. L'alitretinoina intensifica gli effetti dei raggi UV, pertanto i pazienti devono evitare una esposizione prolungata alla luce solare.

Interazioni

L'alitretinoina è metabolizzata dal citocromo CYP3A4 e può interagire con farmaci inibitori o induttori dell'enzima come il ketoconazolo e la simvastatina ¹. L'uso concomitante di alitretinoina (e di altri retinoidi sistemici) e di tetracicline va evitato perché è stato associato a casi di ipertensione endocranica benigna ¹. L'iperico (erba di San Giovanni) può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali ed espone le pazienti al rischio di gravidanza ¹. Non sono state invece osservate interazioni farmacocinetiche quando l'alitretinoina è stata somministrata insieme al contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e norgestimato ⁷.

Dosaggio

La dose iniziale raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In pazienti che manifestano effetti indesiderati insostenibili può essere valutata una riduzione della dose a 10 mg una volta al giorno.

Costo

Il costo di un trattamento mensile con alitretinoina è di € 616,65 a carico del cittadino e di € 414 per le strutture sanitarie pubbliche.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report 1. Toctino. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).  
2. Schmitt-Hoffmann AH et al. Pharmacokinetics, efficacy and safety of alitretinoin in moderate or severe chronic hand eczema. Clin Exp Dermatol 2011; 36 Suppl. 2:29-34.
3. Ruzicka T et al. Efficacy and safety or oral alitretinoina (9-cis retinoic acid) in patients with severe chronic hand eczema refractory to topical corticosteroids: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Br J Dermatol 2008; 158:808-17.
4. Bissonette R et al. Successful retreatment with alitretinoina in patients with relapsed chronic hand eczema. Br J Dermatol 2010; 162:420-6.
5. Dirschka T et al. An open-label study assessing the safety and efficacy of alitretinoin in patients with severe chronic hand eczema unresponsive to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol 2011; 36:149-54.
6. Garcia-Bournissen F et al. Fetal exposure to isotretinoin. Reprod Toxicol 2008; 25:124-8.
7. Schmitt-Hoffmann AH et. Influence of alitretinoin on pharmacokinetics of the oral contraceptive ethinyl estradiol/norgestimate. Clin Exp Dermatol 2011; 36 Suppl.2:4-11.

Data di Redazione 04/2011