BUSSOLA

Classe A del PTN. Prescrizione soggetta a diagnosi e piano terapeutico, da parte di strutture diabetologiche territoriali od ospedaliere.

Indicazioni registrate con procedura centralizzata europea: Diabete mellito di tipo 2 in associazione a metformina e/o una sulfanilurea in pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo con la dose massima tollerata di queste terapie orali.

Proprietà farmacologiche
In risposta all’assunzione di cibo, le cellule del tratto gastrointestinale rilasciano alcuni ormoni peptidici (incretine); uno di questi è il peptide glucagone-like-1 (GLP-1)¹. In virtù della somiglianza strutturale nella catena aminoacidica col GLP-1 umano, l’exenatide si lega al recettore del GLP-1 attivandolo; in tal modo aumenta la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas, sopprime la secrezione di glucagone e rallenta lo svuotamento gastrico². In pazienti diabetici, il farmaco induce una modesta diminuzione della glicemia a digiuno e riduce marcatamente i livelli di glicemia postprandiale. Studi condotti su animali hanno evidenziato un aumento dello sviluppo delle cellule beta pancreatiche in risposta al trattamento con exenatide; non è noto se questo si verifichi nei pazienti diabetici³.
Dopo somministrazione sottocutanea, exenatide raggiunge il picco della concentrazione plasmatica in 2 ore, con una emivita media di circa 2,4 ore^1,2 . Viene eliminato principalmente per filtrazione glomerulare con successiva degradazione proteolitica.

Efficacia clinica
Verso placebo
Tre studi randomizzati, in doppio cieco, della durata di 30 settimane, hanno confrontato l’exenatide, alla dose di 5 mcg e 10 mcg due volte al giorno, col placebo su un totale di 1.382 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati (HbA_1c basale 8,2-8,7) da una sulfanilurea⁴, da metformina⁵ o da una combinazione di entrambe⁶. Nel primo (n=377), a raggiungere l’obiettivo di una HbA_1c <7% è stato il 33% dei pazienti trattati con 5 mcg, il 41% di quelli trattati con 10 mcg e il 9% di quelli assegnati al placebo⁴. Nel secondo studio (n=272), i risultati sono stati molto simili, con percentuali del 32% (5 mcg), 46% (10 mcg) e 13% (placebo)⁵. Nel terzo (n=733), l’exenatide, aggiunta all’associazione di metformina e una sulfanilurea, ha consentito di portare sotto il valore limite del 7% l’HbA_1c il 27% dei pazienti (5 mcg) e il 34% (10 mcg) contro il  9% con placebo⁶. La riduzione dell’HbA_1c è stata mantenuta per  82 settimane nel sottogruppo di diabetici trattati con 10 mcg per 2/die che hanno completato lo studio di estensione non controllato². In un trial randomizzato della durata di 16 settimane, condotto su 354 diabetici di tipo 2, l’aggiunta di exenatide (5 mcg per 2/die per 4 settimane, seguito da 10 mcg per 2/die) ad un tiazolidindione (pioglitazone e rosiglitazone) ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’HbA_1c basale rispetto al placebo (-0,8% contro +0,1%)⁷. 

Verso insulina
Uno studio randomizzato, in aperto, ha confrontato l’exenatide, 10 mcg 2 volte al giorno, con l’insulina glargine, somministrata una volta al giorno alla dose necessaria per mantenere la glicemia a digiuno sotto i 100 mg/dl⁸. Lo studio, della durata di 6 mesi, ha arruolato 551 pazienti con diabete non adeguatamente controllato dall’assunzione combinata di metformina e una sulfanilurea. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo di una HbA_1c < 7% è stata simile tra i due trattamenti: 46% con exenatide e 48% con insulina glargine; la riduzione media  dell’HbA_1c è stata dell’1,1% in entrambi i gruppi e ha consentito di concludere per la "non inferiorità" dell’exenatide⁸. Un altro studio randomizzato, in aperto, crossover (16 settimane per periodo), avente la stessa impostazione e stessa tipologia di pazienti (n=138), non ha rilevato differenze tra exenatide e insulina glargine nell’effetto ipoglicemizzante⁹.
In un altro studio randomizzato, in aperto, della durata di un anno, realizzato su 501 pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante il trattamento con metformina e una sulfonilurea, l’exenatide (5 mcg 2 volte/die per 4 settimane, poi 10 mcg 2 volte/die) è risultata "non inferiore" all’insulina bifasica aspart (+ insulina isofano, 2 somministrazioni/die, dose media 24 UI/die), in termini di riduzione dell’HbA_1c(1% circa per entrambi) e di pazienti che hanno raggiunto il livello target <7 di HbA_1c (26% per entrambi)¹⁰.

Effetti indesiderati
Negli studi, la percentuale di pazienti che hanno sospeso l’exenatide per la comparsa di effetti indesiderati è stata dell’8%²; un terzo dei ritiri si è verificato durante la prima settimana di terapia, soprattutto a causa di nausea e vomito. La nausea è stata la reazione avversa più frequente (40-50% dei pazienti)²; la sua frequenza e gravità si sono ridotte col prosieguo della terapia. Vomito e diarrea hanno avuto una incidenza del 13%.
Una analisi combinata dei 3 studi controllati con placebo indica che dopo 7 mesi di trattamento, la perdita media di peso è di 1,4 kg e 1,9 kg con exenatide, 5 mcg e 10 mg per 2/die, contro 0,7 kg con placebo². Una riduzione media del peso di 2,3 kg e di 2,5 kg è stata osservata dopo 6 mesi e 1 anno con exenatide contro un aumento di 1,8 kg e 2,9 kg associati rispettivamente all’insulina glargine⁸ e all’insulina aspart¹⁰. Il calo ponderale è verosimilmente legato sia alla nausea che al rallentamento dello svuotamento gastrico e al conseguente senso di sazietà indotti dal farmaco.
L’incidenza complessiva di ipoglicemia da lieve a moderata, rilevabile soprattutto durante il primo mese di terapia, è stata del 15% con 5 mcg per 2/die e del 25% con 10 mcg per 2/die. Quando l’exenatide è stata associata ad una sulfanilurea, l’ipoglicemia è risultata 3 volte  superiore rispetto al placebo (27% vs. 9%). L’incidenza di ipoglicemia è stata simile a quella osservata con l’insulina glargine (7 episodi/paziente/anno)⁸ e con l’insulina aspart (5 episodi/paziente/anno)¹⁰. 
In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci peptidici, i pazienti trattati con Byetta possono sviluppare anticorpi anti-exenatide. Nei tre studi clinici controllati con placebo, il 38% dei pazienti ha avuto un titolo basso di anticorpi anti-exenatide che non hanno ridotto l’effetto ipoglicemizzante del farmaco. Nel 3% dei pazienti con titoli anticorpali più alti, la risposta ipoglicemica è risultata assente². Non è noto se la presenza di tali anticorpi possa influire negativamente sull’efficacia dell’exenatide sul lungo termine. Altri effetti indesiderati comparsi nel corso del trattamento sono stati vertigini, cefalea, dispepsia e reazioni nella sede di iniezione.
Dopo la commercializzazione del farmaco negli Stati Uniti, ad ottobre 2007 la FDA aveva ricevuto 30 segnalazioni di pancreatite associata all'utilizzo di exenatide, tanto che era stata distribuita a riguardo un'informativa per i medici. In alcuni dei casi segnalati i pazienti non presentavano fattori di rischio se non l'assunzione del farmaco. Da ottobre 2007 ad agosto 2008 l'FDA ha ricevuto altre 6 segnalazioni di pancreatite acuta emorragica o necrotizzante e 2 pazienti sono deceduti.

Gravidanza
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva: a dosi da 3 a 12 volte superiori a quelle utilizzate nell’uomo, l’exenatide ha ridotto lo sviluppo fetale e causato anomalie scheletriche². Il rischio potenziale nell’uomo non è noto e il farmaco non deve essere usato in gravidanza².

Interazioni
L’exenatide rallenta il tempo di svuotamento gastrico e può ridurre la biodisponibilità di farmaci assunti per via orale; in particolare gli antibiotici e i contraccettivi orali dovrebbero essere assunti almeno un’ora prima di iniettare l’exenatide. 

Dosaggio
La dose iniziale raccomandata è di 5 mcg due volte al giorno 60 minuti prima dei due pasti principali. Se necessario, dopo 1 mese, il dosaggio può essere aumentato a 10 mcg per 2/die.

Costo
Per entrambi i dosaggi (5 e 10 mcg), una penna di Byetta contiene 60 dosi. Il costo mensile di un trattamento con exenatide, due somministrazioni al giorno a dosaggio fisso (5 o 10 mcg), è di 146 euro circa. Un analogo trattamento con insulina glargine (Lantus), somministrata una volta al giorno a dose aggiustata secondo necessità, è circa di 49 euro; con l’insulina bifasica aspart (Novomix Flexpen), indipendentemente dalla dose, di 62 euro circa.

Bibliografia
1. Exenatide per il diabete di tipo 2. The Medical Letter 2005; XXXIV:59-60.
2. Byetta. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
3. Joy SV et al. Incretin mimetics as emerging treatment for type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2005; 39:110-8.
4. Buse JB et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:2628-35. 
5. De Fronzo RA et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:1092-1100.
6. Kendall DM et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005; 28:1083-91.  
7. Zinman B et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidindione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146:477-85.
8. Heine RJ et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005; 143:559-69.
9. Barnett AH et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adults patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open label, two period, crossover noninferiority trial. Clin Ther 2007; 29:2333-48.
10. Nauck MA et al. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformina: a non-inferiority study. Diabetologia 2007; 50:259-67.