Le coagulopatie sono un gruppo di malattie rare, causate da mutazioni a carico dei fattori coinvolti nella coagulazione del sangue. Il difetto coagulativo può essere di tipo quantitativo o qualitativo, con un ampio spettro di manifestazioni che vanno da sintomi lievi fino ad emorragie che mettono a rischio la vita del paziente. Le coagulopatie congenite di maggior rilevanza sono l’emofilia A, determinata da carenza di Fattore VIII (FVIII), e l’emofilia B da carenza di Fattore IX (FIX), trasmesse come carattere recessivo legato al cromosoma X.
La terapia dell’emofilia A è essenzialmente sostitutiva e consiste nella somministrazione per via endovenosa di un prodotto (plasmaderivato o ricombinante) contenente il fattore della coagulazione carente; quando il prodotto del singolo fattore specifico non è disponibile, si utilizza il plasma umano o concentrati di più fattori come il complesso protrombinico. Attualmente la complicanza maggiore della terapia sostitutiva nei pazienti affetti da emofilia A è lo sviluppo di un alloanticorpo inibitore rivolto verso il FVIII, riconosciuto come estraneo. In questo contesto si inserisce emicizumab, un anticorpo bispecifico progettato per legare a ponte il fattore IX attivato ed il fattore X della coagulazione, allo scopo di ripristinare la funzione del FVIII attivato mancante, necessaria per un’efficace emostasi. Emicizumab non presenta alcuna correlazione strutturale né omologia sequenziale con il fattore VIII e pertanto non induce né potenzia lo sviluppo di inibitori del FVIII¹.
Il farmaco sostituisce l’attività che il cofattore FVIII attivato (FVIIIa) ha nel complesso tenasi. Con emicizumab che non richiede l’attivazione da parte della trombina, i test di laboratorio per misurare la coagulazione basati sulla via intrinseca rilevano tempi di coagulazione eccessivamente ridotti. Questa eccessiva riduzione del tempo di coagulazione della via intrinseca interferisce con tutti i dosaggi dei singoli fattori che sono basati sull’aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata). I dosaggi dei singoli fattori con test cromogenici contenenti fattori della coagulazione bovina oppure metodiche immunologiche non sono invece influenzati dal farmaco e possono essere usati per monitorare i parametri della coagulazione durante il trattamento¹.
A causa della sua emivita prolungata (4-5 settimane), gli effetti sui test della coagulazione potrebbero protrarsi fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose¹.
Il farmaco ha ottenuto l’approvazione da parte del Comitato per i Farmaci ad Uso Umano (Committee for Human Medicinal Products – CHMP) dell’EMA a gennaio 2018. Emicizumab è disponibile in Italia dal 13 giugno 2018.

Efficacia clinica
Nel 2016 il numero totale di pazienti con coagulopatie congenite valutati nel Registro Nazionale Coagulopatie Congenite è stato di 11.373 individui, di cui i pazienti con emofilia A (n. 4.120) rappresentano il 36,2%, dei pazienti registrati. Nel 2016, la prevalenza dell’emofilia A nella popolazione italiana totale risultava 6,8/100.000 abitanti (intervallo di confidenza 95%: 6,6-7,0); nella popolazione italiana maschile risulta 13,9/100.000 maschi (intervallo di confidenza 95%: 13,4-14,3)².
L’efficacia del farmaco è stata valutata in una serie di studi clinici denominati HAVEN.

Lo studio HAVEN 1 è uno studio di fase III randomizzato, multicentrico e in aperto condotto su 109 adolescenti e adulti di sesso maschile (età compresa tra 12 e 75 anni) affetti da emofilia A con inibitori del FVIII, precedentemente sottoposti a trattamento episodico o profilattico con agenti bypassanti (concentrato di complesso protrombinico attivato e FVII attivato ricombinante). Nello studio, i pazienti hanno ricevuto la profilassi settimanale con emicizumab oppure non hanno ricevuto alcuna profilassi.
La caratteristica più importante della valutazione dell’efficacia del farmaco è stata soprattutto la possibilità di studiare, nel corso di sei settimane dall’inizio del trattamento con emicizumab, la frequenza di episodi emorragici e la necessità di trattamento di questi episodi rispetto ai sei mesi precedenti l’ingresso nello studio. Si è andati, quindi, a confrontare la pratica clinica precedente lo studio con la nuova pratica clinica derivata dalla somministrazione del nuovo farmaco.
I soggetti in regime di profilassi con emicizumab hanno registrato una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti che hanno richiesto trattamento pari all’87% (p<0,001) rispetto a quelli non sottoposti ad alcuna profilassi.
L’altro aspetto importante è che il 63% di pazienti ha avuto 0 episodi emorragici nel corso dei sei mesi successivi all’arruolamento nel braccio sottoposto a profilassi con emicizumab, rispetto al braccio senza profilassi, in cui solo il 6% dei pazienti non ha avuto episodi emorragici³. Si è passati, quindi, da un ABR (tasso annuale di sanguinamento) mediano di 18,8 ad un ABR mediano di 0,0 nel braccio in profilassi¹.
L’aspetto più interessante è il confronto intra-paziente, in cui sono stati studiati i sanguinamenti trattati (precedente profilassi con agenti bypassanti vs. profilassi con emicizumab). La profilassi con emicizumab ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 79% rispetto al precedente trattamento con agenti bypassanti in profilassi, nell’ambito di uno studio osservazionale condotto prima dell’arruolamento³.

Lo studio HAVEN 2, uno studio clinico multicentrico, in aperto e a braccio singolo condotto su bambini di età inferiore a 12 anni affetti da emofilia A con inibitori del FVIII, sta valutando l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica della somministrazione sottocutanea di emicizumab in profilassi una volta a settimana. L’analisi di efficacia ad interim dopo almeno 12 settimane di trattamento ha incluso 23 bambini. Dopo un tempo mediano di osservazione di 38,1 settimane, dall’analisi ad interim è emerso che l’87% dei bambini sottoposti a profilassi con emicizumab non ha presentato alcun sanguinamento trattato, mentre il 34,8% ha manifestato 0 sanguinamenti complessivi (trattati e non trattati). Nell’analisi intra-paziente, 13 bambini che avevano partecipato allo studio osservazionale precedente, hanno evidenziato, durante il precedente trattamento con agenti bypassanti in profilassi oppure on demand, una riduzione del 99% del tasso di sanguinamenti^1-4.
Gli altri aspetti importanti emersi in questi studi riguardano la farmacocinetica di emicizumab: il farmaco si caratterizza per un buon pattern di stabilità a prescindere dalle caratteristiche di età dell’individuo^1-4, un'ulteriore conferma della maneggevolezza del farmaco.
Se questi dati saranno confermati anche in “real-world”, il trattamento in profilassi con emicizumab rivestirà un ruolo di notevole importanza nello scenario dell'emofilia A, non solo perché effettivamente il farmaco ha dimostrato di ridurre efficacemente la frequenza dei sanguinamenti, ma anche perché, grazie alla sua maneggevolezza, riduce il peso del trattamento sul paziente.

Sono appena stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i dati registrativi tratti dallo studio di fase III HAVEN 3 che ha valutato la profilassi con emicizumab somministrato ogni settimana o ogni due settimane a 152 adulti e adolescenti di età uguale o superiore a 12 anni con emofilia A senza inibitori del fattore VIII. I risultati dello studio hanno evidenziato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del numero di sanguinamenti trattati nel tempo nei pazienti con emofilia A senza inibitori, in regime di profilassi settimanale o a settimane alterne con emicizumab, rispetto ai soggetti non sottoposti a profilassi⁴.
Nell’ambito dell’ampio programma di sviluppo clinico di emicizumab rientra anche lo studio HAVEN 4. Dai risultati ad interim di questo studio è emerso un controllo clinicamente significativo dei sanguinamenti, negli adulti e negli adolescenti (di età uguale o superiore a 12 anni) con emofilia A con o senza inibitori, trattati con la profilassi con emicizumab una volta ogni quattro settimane⁵.

Effetti indesiderati¹
Il profilo di sicurezza di emicizumab è abbastanza rassicurante: le reazioni avverse al farmaco più comuni, segnalate in almeno il 10% dei pazienti trattati con almeno una dose di emicizumab, sono state reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (19%), mal di testa (15%) e artralgia (10%)¹. Nel corso degli studi clinici sono state segnalate anche alcune reazioni avverse gravi: microangiopatia trombotica ed eventi trombotici, tra cui trombosi del seno cavernoso e trombosi venosa superficiale contestuale a necrosi cutanea. Si tratta però di 5 eventi accaduti in pazienti che ricevevano anche aPCC (concentrato di complesso protrombinico attivato) ad un dosaggio superiore alle 100 U/kg/24 ore per 24 ore o più.

Modalità di somministrazione¹
Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell’emofilia.
Se un paziente salta l’iniezione settimanale programmata, deve essere istruito ad assumere la dose saltata il prima possibile, fino al giorno prima della successiva dose settimanale programmata, la quale deve comunque essere assunta il solito giorno programmato per il trattamento. Il paziente non deve prendere una dose doppia per compensare quella saltata.
Non sono raccomandati aggiustamenti di dose né nei pazienti pediatrici né nei pazienti oltre i 65 anni di età. Non ci sono dati disponibili in bambini sotto l’anno di età né in pazienti di età superiore a 75 anni né in pazienti con compromissione renale moderata o severa o compromissione epatica severa.
L’efficacia e la sicurezza e di emicizumab nei pazienti in corso di trattamento di induzione di immunotolleranza non sono state ancora stabilite né sono state valutate formalmente in ambito chirurgico.
Il trattamento con agenti bypassanti deve essere interrotto il giorno prima di iniziare la terapia con emicizumab. L’utilizzo di aPCC deve essere evitato, a meno che non ci siano altre opzioni terapeutiche disponibili. I pazienti che ricevono la profilassi con emicizumab, quando trattati con aPCC, devono essere monitorati per rilevare l’eventuale sviluppo di eventi trombotici.
Non esistono studi clinici sull’utilizzo del farmaco nelle donne in gravidanza. Le donne in età fertile trattate con emicizumab devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione

Posologia: 3 mg/kg una volta a settimana per le prime 4 settimane (dose di carico), seguita da 1,5 mg/kg una volta a settimana (dose di mantenimento) da somministrare mediante iniezione sottocutanea.

Costo
Il costo di Hemlibra ha il suo peso di fronte alla scelta di trattamento. Per una persona con emofilia A e un peso di circa 60 kg, avrà un costo di acquisto all'ingrosso di $ 482.000 per il primo anno (circa 420.000 €), dopo di che costerà leggermente meno.