BUSSOLA

Zolmitriptan è un agonista selettivo dei recettori D1 della serotonina che trova indicazione nel trattamento della crisi emicranica. Oltre al blocco periferico sul sistema vascolare controllato dal trigemino già descritto per il sumatriptan, il capostipite di questa classe di farmaci, lo zolmitriptan, in virtù di una maggiore capacità di superamento della barriera ematoencefalica, eserciterebbe anche un effetto inibitorio centrale sul nucleo caudale del trigemino². Tale azione farmacologica si traduce in una riduzione della vasodilatazione del distretto cranico.
Dopo somministrazione orale, il farmaco viene ben assorbito con una biodisponibilità del 46% circa^3,10, superiore a quella del sumatriptan, con picchi plasmatici entro 2,5 ore. La biodisponibilità in caso di assunzione durante un attacco di emicrania non è nota. In uno studio, l’assorbimento dello zolmitriptan somministrato in corso di cefalea emicranica è risultato relativamente lento e i livelli plasmatici massimi sono stati raggiunti dopo 4 ore³. Tuttavia, anche in caso di rallentato assorbimento imputabile alla stasi gastrica, nella maggior parte dei pazienti si osserva una attenuazione del dolore entro 2 ore dalla assunzione⁴.
Il farmaco viene metabolizzato a livello epatico a metaboliti attivi e inattivi, ed eliminato prevalentemente per via renale (60%), con una emivita di circa 3 ore^2,4.

L'emicrania affligge circa il 2-15% della popolazione mondiale. E' più frequente nell'età produttiva e colpisce di preferenza il sesso femminile rispetto a quello maschile. Evidenze sempre più consistenti sembrano indicare che la malattia abbia una base genetica. Non sono noti né il fattore scatenante degli attacchi né i meccanismi coinvolti nella loro risoluzione spontanea¹. L'ipotesi più probabile è che l'attivazione del sistema trigemino-vascolare da parte di uno stimolo di origine centrale causi il rilascio di sostanze algogene e infiammatorie, con conseguente vasodilatazione e stravaso di plasma.
I pazienti con emicrania manifestano attacchi episodici, caratterizzati da dolore moderato o intenso, unilaterale o pulsante, che può durare da alcune ore fino a 2-3 giorni con una frequenza che va da 1 volta alla settimana a 1 volta all'anno. Il dolore peggiora se il paziente tenta di compiere le normali attività quotidiane ed è spesso accompagnato da nausea, da fono- e fotofobia e, a volte, da vomito. In un terzo dei pazienti con emicrania, in tutti o solo in alcuni attacchi, l'aura precede il mal di testa: il paziente sperimenta sintomi neurologici che insorgono gradualmente, soprattutto disturbi visivi (per esempio, lampi di luce scintillante, macchie, parziale perdita della vista, distorsione delle immagini, alterazione dei colori). Possono comparire, anche se meno frequentemente, parestesie unilaterali che possono interessare la mano, il braccio o il viso e che durano in genere 10-60 minuti. Nei pazienti con più di 40 anni si può verificare aura senza mal di testa.

Trattamento dell'emicrania
Negli studi clinici, il principale criterio di valutazione di efficacia adottato è stata la percentuale di pazienti in cui l'emicrania è scomparsa o si è alleviata dopo un determinato periodo di tempo (in genere 2 ore). Ulteriori parametri utilizzati sono state le recidive nell'arco delle 24 ore, il ricorso ad altri analgesici, l'attenuazione dei sintomi concomitanti. Studi in doppio-cieco di confronto con placebo e studi non controllati^{4,5,6,7,10,11,18} hanno dimostrato l’efficacia dello zolmitriptan orale nel trattamento dell’attacco acuto di emicrania, con o senza aura (sia per quanto riguarda la formulazione in compresse che in compresse orodispersibili). Considerati globalmente, i risultati indicano percentuali di risposta (riduzione del dolore da grave o moderato a leggero o assente) comprese tra il 40% e il 50% ad un’ora dall’assunzione del farmaco e variabili tra il 62% e l’81% dopo due ore. Il tasso di recidive nell’arco delle 24 ore è stato intorno al 30% circa^4,10. In caso di recidiva, l’assunzione di una seconda dose di zolmitriptan si è dimostrata efficace quanto la prima^4,6. Col sumatriptan orale vengono riportate percentuali di successo del 50-67% a due ore con percentuali di recidive nell’ordine del 40%.
Uno studio di confronto tra zolmitriptan (2,5 e 5 mg) e sumatriptan (25 e 50 mg), condotto su 1.445 pazienti con emicrania¹³ ha rilevato, a 24 ore, una differenza significativa in termini di sollievo dal dolore tra i 2 trattamenti a favore dello zolmitriptan ma tale riscontro non è confermato dai risultati degli altri studi. In generale, infatti, gli studi randomizzati di confronto con sumatriptan hanno rilevato una sostanziale equivalenza tra i due agonisti serotoninergici^4,11,12 sia in termini di risposta completa (miglioramento o riduzione completa del dolore, senza recidive nelle 24 ore) che di risposta parziale (attenuazione o assenza di dolore dopo 2 ore dall’assunzione). Nessuna differenza è emersa anche nel profilo degli effetti indesiderati; i farmaci sono risultati nel complesso ben tollerati.
In uno studio di confronto con rizatriptan (10 mg), lo zolmitriptan (2,5 mg) ha presentato una maggiore latenza dell'effetto. Inferiore è risultato anche il numero di pazienti in cui il farmaco ha alleviato il dolore a 2 ore dalla somministrazione, mentre l'attenuazione dei sintomi è risultata simile per i 2 farmaci, così come simile è stata la percentuale di recidive nell'arco delle 24 ore^15,16.
Lo zolmitriptan (2,5 mg) è stato confrontato con l'associazione tra ASA (900 mg) e metoclopramide (10 mg) in uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su 666 pazienti. I pazienti hanno assunto il farmaco per 3 attacchi acuti di emicrania consecutivi. L'obiettivo era quello di valutare la percentuale di pazienti in cui il dolore si alleviava o scompariva a 2 ore dalla somministrazione del farmaco nei 3 attacchi (end point primario); inoltre è stata valutata la frequenza di ricadute, la frequenza con cui i pazienti sono ricorsi ad una seconda dose di farmaco o a un diverso trattamento per inefficacia.
Lo zolmitriptan si è rivelato efficace quanto l'associazione ASA + metoclopramide nell'indurre una risposta a 2 ore. Il numero di pazienti in cui l'emicrania a 2 ore era scomparsa è stato più elevato con zolmitriptan mentre non vi sono state differenze riguardanti il numero di recidive, l'insorgenza dell'effetto, la necessità di ricorrere ad una seconda dose di farmaco o ad un trattamento alternativo¹⁷.
Lo zolmitriptan, alla dose di 2,5 mg e 5 mg, è stato impiegato efficacemente nel trattamento di attacchi acuti di emicrania per lunghi periodi, sino ad un anno^6,7,14.

Trattamento della cefalea a grappolo
Uno solo studio ha valutato l'impiego dello zolmitriptan (5 e 10 mg) nel trattamento degli attacchi acuti nella cefalea a grappolo, sia episodica che cronica. L'end point primario era rappresentato dalla risposta al farmaco, valutata come riduzione, a 30 minuti dalla somministrazione, di almeno 2 punti su una scala di valutazione del dolore a 5 punti (nessuno, lieve, moderato, intenso, molto intenso). La risposta a 30 minuti è stata, rispettivamente, del 29%, del 40% e 47% per il placebo e lo zolmitriptan 5 e 10 mg. Solo per il dosaggio da 10 mg, tuttavia, la differenza rispetto al placebo è stata statisticamente significativa. Per entrambi i dosaggi di zolmitriptan, un numero maggiore di pazienti ha riferito a 30 minuti la risoluzione completa del dolore o la presenza di un dolore di modesta entità (57-60% vs. 42% con placebo). Nei pazienti con cefalea a grappolo cronica, invece, la risposta è stata sovrapponibile quella ottenuta col placebo^19,20.

Gli effetti indesiderati del zolmitriptan risultano dose-correlati e analoghi a quelli del sumatriptan. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati negli studi clinici sono astenia (18%), nausea/anoressia (15%), sonnolenza/sedazione (14%), giramenti di testa (14%) e parestesie (14%), con una maggiore incidenza nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai maschi^6,7. Questi disturbi a carico del sistema nervoso centrale, che compaiono rapidamente dopo l’assunzione del farmaco, risultano in genere di intensità lieve o moderata e transitori. Lo zolmitriptan è stato anche associato alla comparsa di tachicardia, palpitazioni, aumenti della pressione sistolica e diastolica, sensazione di pesantezza, dolore, pressione o senso di costrizione toracica che in alcuni studi ha interessato fino al 3-6% dei pazienti^6,8,21. Tali sintomi non si sono però accompagnati a modificazioni elettrocardiografiche o a eventi ischemici^3,7,8,21.
Tuttavia in alcuni pazienti coronaropatici e raramente nei pazienti senza anormalità cardiovascolari preesistenti, l'uso del sumatriptan è stato associato a vasospasmo coronarico²¹. Non potendo escludere che un rischio simile riguardi anche gli altri membri della famiglia, l'uso dello zolmitriptan così come degli altri triptani è controindicato nei pazienti con malattia coronarica.
Sono stati inoltre segnalati sensazione di formicolio, calore, pesantezza, pressione o senso di costrizione in varie parti del corpo tra cui capo, faringe, collo e mandibola^3,6,8.

Le controindicazioni all’impiego del zolmitriptan sono le stesse del sumatriptan. Poiché la classe dei triptani è stata associata ad aumenti pressori, aritmie e vasospasmo coronarico, questi farmaci non vanno utilizzati nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, nei pazienti con pregresso infarto miocardico o cardiopatia ischemica, angina di Prinzmetal, malattie vascolari periferiche o ai pazienti che presentano sintomi o segni indicativi di patologie cardiache ischemiche, con storia di ictus o TIA.
Lo zolmitriptan non va impiegato in gravidanza (in alcuni studi preclinici è risultato teratogeno)⁹.
Il foglietto illustrativo del farmaco raccomanda di non somministrarlo contemporaneamente a ergotamina e derivati dell’ergotamina (inclusa la metisergide) o MAO-inibitori per il rischio di un potenziamento dell'effetto vasocostrittore²²; tuttavia negli studi che hanno valutato tali associazioni non si è evidenziato alcun effetto sfavorevole^8,23. Ne controindica, inoltre, la somministrazione contemporanea a cimetidina e inibitori specifici del CYP1A2, come la fluvoxamina e i chinoloni²².
Sono stati segnalati rari casi di discinesie e distonie associate all'impiego concomitante di SSRIs e sumatriptan. In 2 casi i pazienti hanno manifestato sintomi suggestivi di sindrome serotoninergica. Non vi sono, a oggi, segnalazioni in tal senso riguardanti gli altri triptani in commercio e tale interazione non costituisce una controindicazione assoluta alla somministrazione concomitante di triptani e SSRIs; tuttavia alcuni autori ritengono utile un monitoraggio attento del paziente^23,25. A scopo cautelativo, il Ministero della Salute ha chiesto alle ditte produttrici di specialità medicinali contenenti sertralina di modificare il foglietto illustrativo inserendo la controindicazione all'uso in associazione con i triptani (GU 246 del 22 ottobre 2003).

La posologia è di una compressa da 2,5 mg da assumere ai primi segni di emicrania o quando l'attacco è già iniziato, eventualmente da ripetere in caso di ricomparsa del dolore non prima di 2 ore dalla prima dose. In caso di mancata risposta, il dosaggio può essere aumentato a 5 mg, con lo stesso schema di somministrazione. Nell’arco delle 24 ore tuttavia non devono essere assunte più di 2 compresse e la dose totale giornaliera non deve superare i 10 mg. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, la dose giornaliera non deve superare i 5 mg.
Le compresse orodispersibili devono essere poste sulla lingua dove si sciolgono; non è necessaria, in questo caso, l'assunzione concomitante di liquidi.

Nel trattamento di una crisi emicranica, una dose da 2,5 mg di zolmitriptan costa circa 6,40 euro (6,48 euro per la formulazione orosolubile) mentre una dose da 100 mg di sumatriptan costa 12,12 euro.