BUSSOLA

Proprietà farmacologiche

La tiagabina svolge la propria azione anticonvulsivante aumentando l’azione dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitorio presente a livello del sistema nervoso centrale. Il farmaco si lega al carrier GAT-1 che funge da veicolo per il riassorbimento del GABA all’interno dei neuroni e degli astrociti cerebrali. La maggiore disponibilità del GABA nello spazio intersinaptico si traduce in un afflusso di ioni cloro all’interno del neurone postsinaptico con conseguente iperpolarizzazione della membrana cellulare e inibizione del neurone stesso.
Somministrata per via orale, la tiagabina ha una biodisponibilità prossima al 90% e raggiunge il massimo delle concentrazioni plasmatiche dopo circa 90 minuti. Il cibo ne rallenta l’assorbimento, ma non riduce la quota assorbita. Legata in misura rilevante alle proteine plasmatiche (96%), la tiagabina viene metabolizzata nel fegato ad opera del citocromo P450 (isoenzima CYP3A4) a composti inattivi. L’emivita è di 7-9 ore, ma nei pazienti che assumono farmaci induttori enzimatici si riduce a 2-3 ore. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. Nei pazienti con insufficienza renale non si deve procedere ad una riduzione del dosaggio; la riduzione diventa invece necessaria in caso di disfunzione epatica.

Efficacia clinica
Dei 5 studi clinici realizzati (3 in Europa, 2 negli USA), solo 2 risultano pubblicati per intero. Una metanalisi ha integrato i dati di tutti gli studi, compresi quelli non pubblicati. Gli studi sono stati tutti randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo e hanno avuto una durata da 8 a 12 settimane. Due degli studi europei hanno previsto una fase preliminare in aperto volta a verificare la responsività dei pazienti (riduzione del numero delle crisi di almeno il 25%); l’arruolamento nella fase in doppio-cieco, cross over, è stata quindi limitata ai soli responders. Complessivamente sono stati coinvolti 951 pazienti con crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, non controllate in modo adeguato da altri antiepilettici in monoterapia. L’analisi combinata dei risultati dimostra che nel 23% dei pazienti trattati con tiagabina (+anticonvulsivante abituale) si è ottenuta una riduzione di almeno il 50% del numero delle crisi contro il 9% raggiunto col placebo (+anticonvulsivante abituale).
Dagli studi è emersa una significativa correlazione tra dose e risposta, soprattutto nelle crisi parziali semplici e complesse. Il più alto numero di risposte (36%) si è infatti registrato nei pazienti trattati coi dosaggi più alti (48-64 mg/die); nei pazienti che assumevano dosaggi medi (24-48 mg/die) la percentuale di risposte è stata del 22% contro il 14% osservato nei pazienti trattati con le dosi più basse (< 0 = 24 mg/die).
I risultati di 6 studi in aperto (3 dei quali prosecuzione di precedenti studi in doppio-cieco) indicano che l’efficacia delle tiagabina si mantiene nel tempo: nel 30-40% dei pazienti l’aggiunta di tiagabina al trattamento in corso ha dimezzato la frequenza delle crisi. Nell’arco di un periodo di 2 mesi, il 15-30% dei pazienti non ha avuto alcuna crisi. Il beneficio terapeutico riscontrato in questi studi risulta però sovrastimato e non è trasferibile in toto alla popolazione dei pazienti con epilessia refrattaria. Vi hanno infatti partecipato pazienti altamente responders, già tali negli studi in doppio-cieco o preselezionati nel periodo in aperto che ha preceduto i due studi in doppio-cieco.
Mancano studi comparativi con altri antiepilettici.
Gli studi controllati sulla tiagabina in monoterapia sono pochi e condotti su un numero molto ristretto di pazienti; per quanto promettenti non consentono di delineare un possibile ruolo del farmaco né i dosaggi ottimali.

Effetti indesiderati
La maggior parte dei pazienti coinvolti negli studi ha assunto la tiagabina in associazione con un altro anticonvulsivante e questo rende difficile l’esatta attribuzione di un determinato effetto indesiderato. I disturbi più frequentemente riportati rispetto al placebo sono stati: vertigini (30% vs 13%), astenia (24% vs 12%), nervosismo (12% vs 3%), tremori (9% vs 3%), diarrea (7% vs 2%), depressione (5% vs 1%) e labilità emotiva (4% vs 1%). Tali disturbi sono comparsi per lo più durante i primi 45 giorni di trattamento, risultando di entità lieve-moderata e transitori. La percentuale di pazienti che ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati è stata del 15% nel gruppo che assumeva tiagabina e del 5% in quello assegnato al placebo.
Gli studi in aperto confermano la prevalenza di disturbi di tipo neuropsichico con l’aggiunta di casi di cefalea, sonnolenza, confusione e atassia.
Ci sono state diverse segnalazioni di pazienti in trattamento con tiagabina che hanno manifestato crisi di assenza o uno status epilepticus non convulsivo. La sospensione del trattamento o la riduzione del dosaggio del farmaco ha portato a una completa remissione dei sintomi.
A tutt’oggi non vi sono segnalazioni di gravi casi di tossicità su base idiosincrasica (ematologica o dermatologica) imputabili alla tiagabina.
Il trattamento con vigabatrin, un analogo strutturale del GABA, è associato a difetti concentrici del campo visivo non reversibili. Non è, tuttavia, chiaro se siano imputabili al meccanismo d'azione del farmaco o a una sua tossicità intrinseca. Con la tiagabina sono stati riportati rari casi di difetti del campo visivo, non di tipo concentrico.

Interazioni
La tiagabina riduce i livelli sierici di valproato ma tale riduzione è di modesta entità e non clinicamente significativa. Non induce gli enzimi epatici e non modifica i parametri farmacocinetici degli altri antiepilettici né di farmaci come cimetidina, warfarin, digossina, teofillina e contraccettivi orali. Non dà luogo ad interazioni farmacodinamiche con alcool o triazolam.
Farmaci induttori enzimatici come fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale accelerano invece il metabolismo della tiagabina riducendone l’emivita.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose iniziale raccomandata dalla ditta produttrice è di 7,5-15 mg al giorno in tre somministrazioni durante i pasti, seguita da incrementi settimanali di 5-15 mg. La dose di mantenimento in pazienti che assumono farmaci induttori enzimatici è di 30-50 mg al giorno. Nei pazienti non trattati con farmaci induttori enzimatici la dose di mantenimento deve essere inizialmente ridotta a 15-30 mg/die.

Costo
Un mese di trattamento con tiagabina al dosaggio di 45 mg al giorno è di 174,11 euro. Un analogo trattamento con vigabatrina (Sabril, 3 g/die) ha un costo di 140,04 euro, con lamotrigina (Lamictal, 400 mg/die) di 172,96 euro, con gabapentina (Aclonium, Neurontin, 1,8 g/die) di 151,49 euro.

Bibliografia
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Data di redazione 04/2003