Tetraidrocannabinolo
Sativex - Almirall
3 flac. spray per mucosa orale 10 ml € 655,38 (ex factory € 397,10)
La confezione da 10 ml consente di erogare fino a 90 spray di 100 microlitri dopo l’innesco del dosatore.
100 microlitri di spray contengono: 2,7 mg di delta–9–tetraidrocannabinolo (THC) e 2,5 mg di cannabidiolo (CBD
Classe di rimborsabilità H.
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - neurologo (RNRL).
Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori devono compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up, disponibili sul sito di AIFA, piattaforma web, all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri
Indicazioni registrate. Sativex è indicato come trattamento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla (SM) che non hanno manifestato una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici e che hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi associati alla spasticità nel corso di un periodo di prova iniziale della terapia.
Proprietà farmacologiche
3 flac. spray per mucosa orale 10 ml € 655,38 (ex factory € 397,10)
La confezione da 10 ml consente di erogare fino a 90 spray di 100 microlitri dopo l’innesco del dosatore.
100 microlitri di spray contengono: 2,7 mg di delta–9–tetraidrocannabinolo (THC) e 2,5 mg di cannabidiolo (CBD
Classe di rimborsabilità H.
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti - neurologo (RNRL).
Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori devono compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up, disponibili sul sito di AIFA, piattaforma web, all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri
Indicazioni registrate. Sativex è indicato come trattamento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla (SM) che non hanno manifestato una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici e che hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi associati alla spasticità nel corso di un periodo di prova iniziale della terapia.
I recettori dei cannabinoidi e i recettori CB1 e CB2 fanno parte del sistema endocannabinoide umano (ECS). Questi recettori sono localizzati principalmente nei terminali nervosi dove svolgono un ruolo nella regolazione retrogada della funzione sinaptica. I cannabinoidi agiscono quali agonisti parziali dei recettori CB1 e CB2 imitando gli effetti degli endocannabinoidi che possono eventualmente modulare gli effetti dei neurotrasmettitori (ad es. ridurre gli effetti di neurotrasmettitori eccitatori quale è il glutammato). Il dolore e la frequenza degli spasmi associati alla spasticità migliorano, insieme ad altri sintomi correlati come disturbi del sonno e problemi alla vescica. Nei modelli animali di SM con spasticità, gli agonisti dei recettori CB hanno dimostrato di ridurre la rigidità degli arti e migliorare la funzione motoria. Questi effetti vengono inibiti dagli antagonisti dei recettori CB e il topo knockout per il recettore CB1 presenta una spasticità più grave. Nel modello del topo CREAE (encefalite autoimmune sperimentale cronica recidivante), Sativex ha portato ad una riduzione dose-correlata della rigidità degli arti posteriori1.
Efficacia clinica
L’efficacia del Sativex sulla spasticità da SM è stata valutata da studi clinici controllati con placebo, condotti per un periodo fino a 19 settimane su più di 1.500 pazienti affetti da SM. Negli studi pivotal2-4, effettuati per valutare l’efficacia e sicurezza di Sativex nell’alleviare i sintomi nei pazienti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla SM, la misura di efficacia primaria è stata la scala di valutazione numerica (NRS). Questa scala può avere un punteggio da 0 a 10, con il quale i pazienti indicano il livello medio dei propri sintomi associati alla spasticità nel corso delle ultime 24 ore. In tale scala, 0 corrisponde ad assenza di spasticità e 10 al grado di spasticità più elevato.
Nel primo studio placebo-controllato di fase III con un periodo di trattamento di 6 settimane, la differenza rispetto al placebo è risultata statisticamente significativa mentre quella tra trattamenti (altri miorilassanti) no2. L’analisi dei soli pazienti rispondenti, ha evidenziato che il 40% dei soggetti che assumeva Sativex e il 22% dei pazienti a cui era stato somministrato il placebo hanno risposto al trattamento con una riduzione del punteggio NRS superiore al 30%.
Un secondo studio di fase III di 14 settimane non ha evidenziato un effetto terapeutico significativo3. La differenza rispetto al placebo sulla scala NRS è risultata di 0,2 punti.
Pertanto, si è concluso che un effetto terapeutico clinicamente utile in alcuni pazienti possa essere in parte nascosto da dati relativi a pazienti non rispondenti nelle analisi delle variazioni medie. Nelle analisi in cui venivano messi a confronto i punteggi NRS con l’impressione globale del paziente sul proprio stato di benessere (Patient Global Impression of Change (PGI), le risposte NRS pari al 19% e al 28% venivano rispettivamente interpretate come un miglioramento clinicamente rilevante e come un “grande miglioramento” rispetto al PGI. Nelle analisi post-hoc dei due studi precedentemente descritti, si è rilevato che un periodo di studio di 4 settimane condotto utilizzando un limite di risposta NRS del 20% è predittivo di una risposta conclusiva definita come riduzione del 30%. Pertanto, un terzo studio clinico di fase III ha incluso un periodo terapeutico sperimentale di 4 settimane prima di procedere alla randomizzazione4. Lo studio clinico si proponeva di valutare i vantaggi offerti dal trattamento continuo nei pazienti che avevano ottenuto una risposta iniziale al trattamento. A 572 pazienti affetti da SM e spasticità refrattaria ai comuni trattamenti è stato somministrato Sativex in singolo cieco per quattro settimane. Dopo quattro settimane di trattamento attivo, 273 pazienti ottenevano una riduzione dei sintomi spastici di almeno il 20% sulla scala NRS, di questi 241 pazienti soddisfacevano il criterio di ammissione alla randomizzazione, con una variazione media di -3,0 punti su 10 dall’inizio del trattamento.
Questi pazienti sono stati randomizzati a proseguire il trattamento attivo oppure a passare al placebo per la fase in doppio cieco di 12 settimane, per un periodo di trattamento complessivo di 16 settimane. Durante la fase in doppio cieco, i punteggi NRS medi nei pazienti che assumevano Sativex sono rimasti stabili, mentre i punteggi NRS medi nei pazienti che dal trattamento attivo erano passati ad assumere il placebo sono aumentati. L’analisi combinata dei tre studi clinici ha confermato l’efficacia del Sativex5.
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comunemente riscontrate nelle prime quattro settimane di esposizione sono risultate essere i capogiri, la sensazione di sonnolenza e l’affaticamento. Questi si manifestano soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione, ed hanno una intensità da lieve a moderata e scompaiono entro alcuni giorni anche se si continua il trattamento1-5. Gli effetti psichici (sonnolenza, vertigini ecc,), a volta gravi, sono reversibili alla sospensione del trattamento.
Gravidanza e fertilità
Non sono disponibili al momento dati riguardanti la sicurezza di Sativex durante la gravidanza, l’allattamento e sugli effetti sulla fertilità in donne e uomini. Non c’è sufficiente esperienza circa gli effetti di Sativex sulla riproduzione umana. Uomini e donne in età fertile devono pertanto adottare precauzioni contraccettive sicure per tutta la durata del trattamento e nei tre mesi successivi alla sua sospensione.
Avvertenze speciali
I pazienti con storia personale o familiare di schizofrenia, psicosi o altri disturbi psichiatrici significativi non possono assumere il Sativex.
La spasticità è un sintomo estremamente comune della SM. La prevalenza della spasticità nei pazienti con SM è stimata intorno all’85%. La gravità della spasticità è correlata alla disabilità misurata con la scala EDSS, al sesso maschile, all’età avanzata e a una maggior durata della malattia. La spasticità influisce negativamente sulla partecipazione alla vita familiare, lavorativa, sociale e nei rapporti intimi. Alcuni pazienti, tuttavia, tollerano un certo grado di spasticità a carico degli arti inferiori, in quanto questo rappresenta un vantaggio rispetto alla debolezza muscolare per mantenere una parziale autonomia nella deambulazione. I farmaci più utilizzati per la gestione della spasticità sono: baclofene, gabapentin, benzodiazepine e trattamento focale della spasticità con inoculazione muscolare di tossina botulinica. Questi trattamenti hanno una efficacia modesta. Per i pazienti non adeguatamente rispondenti a questi trattamenti, o che hanno manifestato eccessivi effetti indesiderati, una ulteriore possibilità è rappresentata dalla recente commercializzazione di Sativex, uno spray oromucosale a base di cannabinoidi.
Dosaggio. Il numero e la frequenza delle applicazioni dello spray variano da paziente a paziente, è necessario un periodo di titolazione per ottenere la dose ottimale. La dose massima di Sativex è di 12 spruzzi al giorno e deve essere lasciato un intervallo di almeno 15 minuti tra uno spray ed il successivo. È indicato solo per uso oromucosale. Deve essere usato in aggiunta ai trattamenti anti-spasticità attualmente utilizzati dal paziente.
Sativex è uno spray oromucosale a base di estratti di cannabis indicato nel trattamento della spasticità associata alla SM. Negli studi clinici il farmaco ha dimostrato di essere in grado di ridurre la spasticità ed i sintomi ad essa correlata in una percentuale di pazienti scarsamente rispondenti ai trattamenti miorilassanti di uso comune. Un trattamento iniziale di 4 settimane permette di individuare meglio i pazienti che possono trarre benefici durevoli dal trattamento.
Bibliografia
1. SATIVEX. Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).
2. Collin C et al. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007; 14:290-6.
3. Collin C et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res 2010; 32:451-9.
4. Novotna A et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex(®) ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol 2011; 18:1122-31.
5. Wade DT et al. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010; 16:707-714.
Data di Redazione Agosto 2015