Sildenafil
Viagra Pfizer
Indicazioni approvate: Trattamento della disfunzione erettile, ovvero dell'incapacità a raggiungere o a mantenere un'erezione idonea per una attività sessuale soddisfacente. E' necessaria la stimolazione sessuale affinche il sildenafil possa essere efficace. Non è indicato l'uso di sildenafil nelle donne.
Classe C del PTN
| 1 compressa 25 mg 1 compressa 50 mg 1 compressa 100 mg 4 compresse 25 mg 4 compresse 50 mg 4 compresse 100 mg 8 compresse 25 mg 8 compresse 50 mg 8 compresse 100 mg |
€ 9,24
€ 10,79 € 12,96 € 36,98 € 43,12 € 51,85 € 73,90 € 86,25 € 103,70 |
Indicazioni approvate: Trattamento della disfunzione erettile, ovvero dell'incapacità a raggiungere o a mantenere un'erezione idonea per una attività sessuale soddisfacente. E' necessaria la stimolazione sessuale affinche il sildenafil possa essere efficace. Non è indicato l'uso di sildenafil nelle donne.
Classe C del PTN
Proprietà farmacologiche
In seguito a stimolazione sessuale, il meccanismo fisiologico dell’erezione è mediato dal rilascio di ossido di azoto (NO), a livello dei corpi cavernosi, da parte dei neuroni parasimpatici postsinaptici e, in misura più modesta, da parte delle cellule endoteliali; contemporaneamente si realizza un blocco dei neuroni adrenergici nei muscoli lisci delle arterie e delle trabecole cavernose. L’ossido d’azoto diffonde rapidamente e stimola la guanilato-ciclasi nelle cellule muscolari lisce che circondano i sinusoidi cavernosi aumentando il contenuto di guanosina monofosfato ciclica (cGMP) che provoca il loro rilasciamento. Il sildenafil inibisce la fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), l’enzima responsabile della degradazione della cGMP a livello dei corpi cavernosi. L’aumento dei livelli di cGMP si traduce in un rilasciamento delle cellule muscolari lisce che consente un aumento del flusso di sangue nei corpi cavernosi del pene.
L’ossido di azoto si forma anche in altri nervi periferici e in altre cellule endoteliali, nel cervello e nelle piastrine. In questi tessuti l’attivazione della guanilato-ciclasi si traduce in vasodilatazione, aumento della trasmissione sinaptica, inibizione dell’adesività e aggregabilità piastrinica. A livello di questi tessuti il sildenafil potrebbe perciò avere effetti molto diversificati. Questa evenienza non si è verificata negli studi condotti, almeno in quelli in cui il farmaco è stato assunto in modo non continuativo per migliorare la funzione erettile.
Somministrato per via orale, il sildenafil viene assorbito rapidamente con una biodisponibilità del 40%. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono in media dopo 60 minuti. Viene metabolizzato per via epatica ad un metabolita attivo con proprietà simili che contribuisce per il 20% circa all’attività complessiva. Il metabolismo è mediato principalmente dal citocromo P450 (isoenzimi 3A4 e 2C9): farmaci inibitori di questo enzima (es. cimetidina) possono ridurre la clearance del sildenafil. Il farmaco ha una emivita media di 3-5 ore circa. L’eliminazione avviene in massima parte (80%) con le feci.
L’ossido di azoto si forma anche in altri nervi periferici e in altre cellule endoteliali, nel cervello e nelle piastrine. In questi tessuti l’attivazione della guanilato-ciclasi si traduce in vasodilatazione, aumento della trasmissione sinaptica, inibizione dell’adesività e aggregabilità piastrinica. A livello di questi tessuti il sildenafil potrebbe perciò avere effetti molto diversificati. Questa evenienza non si è verificata negli studi condotti, almeno in quelli in cui il farmaco è stato assunto in modo non continuativo per migliorare la funzione erettile.
Somministrato per via orale, il sildenafil viene assorbito rapidamente con una biodisponibilità del 40%. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono in media dopo 60 minuti. Viene metabolizzato per via epatica ad un metabolita attivo con proprietà simili che contribuisce per il 20% circa all’attività complessiva. Il metabolismo è mediato principalmente dal citocromo P450 (isoenzimi 3A4 e 2C9): farmaci inibitori di questo enzima (es. cimetidina) possono ridurre la clearance del sildenafil. Il farmaco ha una emivita media di 3-5 ore circa. L’eliminazione avviene in massima parte (80%) con le feci.
Efficacia clinica
Le disfunzioni erettili sono un problema comune; le stime risultano però piuttosto difficili e approssimate per difetto: sembra infatti che solo il 5-10% degli uomini che soffrono di impotenza si rivolga al medico. Considerando tutte le età, sembra ragionevole ritenere che ne sia affetto almeno 1 uomo su 10. All’avanzare dell’età la frequenza aumenta fino ad interessare circa il 65% degli uomini oltre i 70 anni. Contrariamente a quanto ritenuto fino agli anni ‘90, nella maggior parte dei casi l’impotenza ha cause organiche e non psicologiche. Condizioni che possono comportare disfunzioni erettili sono le malattie endocrine e vascolari quali il diabete, le cardiopatie croniche, l’ipogonadismo, gli interventi di rimozione della prostata, i disordini neurologici e psichiatrici, lo stress, l’ansia e la depressione. Le cause possono essere anche farmacologiche (vedi IsF 1997; 21(4): 99-102). Ai possibili trattamenti chirurgici (protesi peniene) si affiancano trattamenti farmacologici efficaci e meno traumatici: l’alprostadil per iniezione intracavernosa e in candelette per somministrazione endouretrale [Medicated Urethral System for Erection - (MUSE) non in commercio in Italia] e gli inibitori della PDE5, di cui il sildenafil è il capostipite.
Oltre alla via di somministrazione, gli inibitori della PDE5 presentano, rispetto all’alprostadil, una differenza rilevante: poiché potenziano l’azione del cGMP, l'effetto si manifesta solo quando, a seguito di eccitazione sessuale, di tipo centrale o riflesso, aumenta la produzione di cGMP nei tessuti penieni. Sildenafil e congeneri sono in grado di manifestare la loro azione solo quando sia ancora integro l’interesse sessuale, con tutta la cascata di eventi biochimici correlati. Se non c’è eccitazione e coinvolgimento emotivo, i farmaci, ai dosaggi raccomandati, sono privi di effetto. Il sildenafil sembra essere efficace sia nell’impotenza organica che in quella psicologica.
Una recente revisione sistematica ha valutato l'efficacia del sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile. La revisione ha incluso 27 studi, per un totale di 6.659 pazienti. L'uso del sildenafil ha prodotto un miglioramento significativo della funzione erettile rispetto al placebo in tutti gli studi presi in esame. La misura primaria di esito era rappresentata dalla percentuale di rapporti sessuali che i pazienti erano riusciti a completare con successo. Misure secondarie di esito erano: il numero di pazienti che erano riusciti ad avere almeno un rapporto sessuale nelle ultime 4 settimane prima del termine dello studio e il miglioramento delle capacità di erezione. In tutti gli studi inclusi, la valutazione dell’efficacia è stata effettuata attraverso le risposte ad un questionario compilato dai pazienti alla fine dello studio. Per quanto riguarda la misura primaria di esito, l'efficacia del sildenafil è risultata superiore con i dosaggi più elevati fra quelli impiegati (25-100 mg), mentre non vi è stata alcuna differenza tra i vari dosaggi per quanto riguarda il numero di pazienti che sono riusciti ad avere almeno un rapporto sessuale nelle ultime 4 settimane prima del termine dello studio.
Oltre alla via di somministrazione, gli inibitori della PDE5 presentano, rispetto all’alprostadil, una differenza rilevante: poiché potenziano l’azione del cGMP, l'effetto si manifesta solo quando, a seguito di eccitazione sessuale, di tipo centrale o riflesso, aumenta la produzione di cGMP nei tessuti penieni. Sildenafil e congeneri sono in grado di manifestare la loro azione solo quando sia ancora integro l’interesse sessuale, con tutta la cascata di eventi biochimici correlati. Se non c’è eccitazione e coinvolgimento emotivo, i farmaci, ai dosaggi raccomandati, sono privi di effetto. Il sildenafil sembra essere efficace sia nell’impotenza organica che in quella psicologica.
Una recente revisione sistematica ha valutato l'efficacia del sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile. La revisione ha incluso 27 studi, per un totale di 6.659 pazienti. L'uso del sildenafil ha prodotto un miglioramento significativo della funzione erettile rispetto al placebo in tutti gli studi presi in esame. La misura primaria di esito era rappresentata dalla percentuale di rapporti sessuali che i pazienti erano riusciti a completare con successo. Misure secondarie di esito erano: il numero di pazienti che erano riusciti ad avere almeno un rapporto sessuale nelle ultime 4 settimane prima del termine dello studio e il miglioramento delle capacità di erezione. In tutti gli studi inclusi, la valutazione dell’efficacia è stata effettuata attraverso le risposte ad un questionario compilato dai pazienti alla fine dello studio. Per quanto riguarda la misura primaria di esito, l'efficacia del sildenafil è risultata superiore con i dosaggi più elevati fra quelli impiegati (25-100 mg), mentre non vi è stata alcuna differenza tra i vari dosaggi per quanto riguarda il numero di pazienti che sono riusciti ad avere almeno un rapporto sessuale nelle ultime 4 settimane prima del termine dello studio.
Efficacia in pazienti con patologie
Pazienti con diabete mellito
14 degli studi ricompresi nella revisione hanno incluso pazienti diabetici mentre 2 studi hanno arruolato esclusivamente pazienti con questa patologia. I pazienti diabetici trattati con sildenafil hanno avuto un numero significativamente maggiore di rapporti completi rispetto a quelli a cui era stato somministrato placebo. Tali pazienti hanno inoltre riscontrato un migliormento nella capacità di erezione.
Pazienti con ipertensione e malattie cardiovascolari (diverse dal diabete)
Gli studi compresi nella metanalisi hanno incluso pazienti con malattie cardiovascolari (ischemia del miocardio, malattie del circolo periferico, ipertensione) stabilizzate mentre diversi studi hanno valutato espressamente l'efficacia e sicurezza del sildenafil in pazienti con malattia cardiovascolare stabile di gravità tale da non costituire controindicazione ad una normale attività sessuale. Erano esclusi dagli studi pazienti in trattamento con nitrati (nei quali il farmaco è controindicato). Il sildenafil si è rivelato efficace e sicuro, non modificando le variabili emodinamiche e non interferendo con la terapia farmacologica che i pazienti assumevano.
Pazienti medullolesi
Due studi hanno valutato l'efficacia del sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile associata a lesioni traumatiche della colonna vertebrale. In entrambi gli studi il sildenafil si è dimostrato efficace nel migliorare la capacità di erezione. Il numero di rapporti completi è stato significativamente maggiore per i pazienti trattati col farmaco rispetto al gruppo che aveva assunto il placebo.
Pazienti affetti da spina bifida
Uno studio in cieco, randomizzato, controllato, cross-over, di piccole dimensioni (19 pazienti) ha valutato l'efficacia del sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile associata a spina bifida. I pazienti trattati col farmaco hanno rilevato un miglioramento significativo della capacità di erezione. Lo studio non ha valutato la capacità dei pazienti di avere un rapporto completo.
Prostatectomia radicale
I dati relativi all'efficacia del sildenafil in questo sottogruppo di pazienti sono limitati. Il farmaco sembra essere significativamente più efficace nel migliorare la capacità erettile rispetto al placebo e nell'aumentare la possibilità di avere un rapporto completo nei pazienti trattati; tuttavia la risposta è inferiore rispetto alle altre categorie di pazienti.
Pazienti affetti da depressione
Una revisione recente ha valutato l'efficacia del sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile associata a depressione e/o all'assunzione di SSRI. Sono stati presi in considerazione in totale 13 studi, 3 dei quali hanno valutato specificamente l'efficacia del farmaco in questo gruppo di pazienti. I dati sembrano dimostrare l'efficacia del sildenafil sia nei pazienti con depressione minore che non ricevono alcun trattamento farmacologico, che nei soggetti in cui la depressione è controllata adeguatamente dall'SSRI (senza tuttavia risolvere la disfunzione erettile associata), che nei casi in cui la disfunzione erettile è secondaria al trattamento con l'SSRI. Un ulteriore studio randomizzato in doppio cieco, condotto su 90 pazienti, ha valutato l'efficacia del sildenafil (50-100 mg) nel trattamento della disfunzione erettile associata all'uso di SSRI. Lo studio ha confermato i risultati ottenuti negli studi precedenti: il sildenafil ha migliorato sia la funzione erettile che altri aspetti della funzionalità sessuale.
Confronto con alprostadil
Gli studi condotti con l’alprostadil e con il sildenafil non sono direttamente comparabili a causa delle differenze nei soggetti arruolati, nei criteri per la valutazione dell’efficacia e nella durata dei trattamenti.
Effetti indesiderati
Il sildenafil sembra essere complessivamente ben tollerato. Gli effetti indesiderati più frequenti riportati nel corso degli studi sono stati, in ordine decrescente, mal di testa, vampate di calore al volto (da vasodilatazione), dispepsia, diarrea, congestione nasale e dolori muscolari. Si sono inoltre manifestate, soprattutto con i dosaggi più alti, alterazioni temporanee della visione (discriminazione dei colori blu/verde, sensibilità alla luce, visione offuscata e azzurrognola) che raggiungevano il loro culmine in concomitanza del picco plasmatico e si protraevano fino a 5 ore.
Il mal di testa, le vampate e la dispepsia sono strettamente connessi al meccanismo dell’azione farmacologica di inibizione della fosfodiesterasi di tipo 5. Questo isoenzima infatti non è presente esclusivamente nei corpi cavernosi, pur essendo qui predominante, e interviene anche in altre vie metaboliche. Inoltre, nonostante studi in vitro indichino per il sildenafil una elevata specificità per la fosfodiesterasi di tipo 5, questa specificità è ridotta nei confronti della fosfodiesterasi di tipo 6 presente a livello della retina e a questo sono imputabili gli effetti sulla visione. Sono stati segnalati rash e priapismo.
Nel corso della sorveglianza post-marketing sono emersi diversi disturbi neurologici associati all'uso del farmaco. Essi comprendono: confusione, vertigini, ansia, agitazione, aggressività, euforia, allucinazioni. Una possibile spiegazione è che il farmaco, dopo aver attraversato la barriera ematoencefalica, vada ad interagire con la PDE di tipo 5 presente nel cervello, in particolar modo nelle aree che presiedono la sfera emozionale, sessuale e comportamentale.
Il mal di testa, le vampate e la dispepsia sono strettamente connessi al meccanismo dell’azione farmacologica di inibizione della fosfodiesterasi di tipo 5. Questo isoenzima infatti non è presente esclusivamente nei corpi cavernosi, pur essendo qui predominante, e interviene anche in altre vie metaboliche. Inoltre, nonostante studi in vitro indichino per il sildenafil una elevata specificità per la fosfodiesterasi di tipo 5, questa specificità è ridotta nei confronti della fosfodiesterasi di tipo 6 presente a livello della retina e a questo sono imputabili gli effetti sulla visione. Sono stati segnalati rash e priapismo.
Nel corso della sorveglianza post-marketing sono emersi diversi disturbi neurologici associati all'uso del farmaco. Essi comprendono: confusione, vertigini, ansia, agitazione, aggressività, euforia, allucinazioni. Una possibile spiegazione è che il farmaco, dopo aver attraversato la barriera ematoencefalica, vada ad interagire con la PDE di tipo 5 presente nel cervello, in particolar modo nelle aree che presiedono la sfera emozionale, sessuale e comportamentale.
Controindicazioni
Come conseguenza del suo meccanismo d’azione che interviene sul ciclo metabolico NO/cGMP, il sildenafil potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati e la sua somministrazione è controindicata nei pazienti che stanno assumendo nitrati in qualsiasi formulazione farmaceutica.
Nonostante da più parti se ne ipotizzi un possibile impiego nella donna, per una supposta similitudine nei meccanismi di erezione clitoridea, non risultano disponibili a tutt’oggi dati in tal senso.
Precauzioni, avvertenze
Il farmaco non è stato valutato in combinazione con altri farmaci attualmente utilizzati nel trattamento dell’impotenza per cui associazioni di questo tipo vanno evitate. Non si sa se il farmaco possa indurre alterazioni permanenti della visione e, secondo alcuni oculisti, è necessario intraprendere studi a lungo termine per verificare questo aspetto, suggerendo che, nel frattempo, il farmaco venga utilizzato con cautela da pazienti affetti da problemi alla retina.
I pazienti a maggior rischio cardiovascolare devono essere informati dei rischi legati ad una ripresa "incondizionata" dell’attività sessuale.
Nonostante da più parti se ne ipotizzi un possibile impiego nella donna, per una supposta similitudine nei meccanismi di erezione clitoridea, non risultano disponibili a tutt’oggi dati in tal senso.
Precauzioni, avvertenze
Il farmaco non è stato valutato in combinazione con altri farmaci attualmente utilizzati nel trattamento dell’impotenza per cui associazioni di questo tipo vanno evitate. Non si sa se il farmaco possa indurre alterazioni permanenti della visione e, secondo alcuni oculisti, è necessario intraprendere studi a lungo termine per verificare questo aspetto, suggerendo che, nel frattempo, il farmaco venga utilizzato con cautela da pazienti affetti da problemi alla retina.
I pazienti a maggior rischio cardiovascolare devono essere informati dei rischi legati ad una ripresa "incondizionata" dell’attività sessuale.
Interazioni
Il sildenafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e in minor misura dal CYP2C9 pertanto è possibile che gli inibitori e gli induttori di questi 2 isoenzimi interferiscano con la cinetica del farmaco. La somministrazione concomitante con eritromicina causa un aumento dei livelli plasmatici di sildenafil pari a circa 3 volte. Pertanto, a scopo precauzionale, occorre ridurre il dosaggio del sildenafil in caso il paziente debba assumere questo antibiotico. E' probabile che altri inibitori enzimatici potenti come itraconazolo e ketoconazolo causino un effetto simile.
L'assunzione di sildenafil in concomitanza con gli inibitori di proteasi indinavir, ritonavir e saquinavir causa un marcato incremento dei suoi livelli sierici. L'incremento è maggiore con ritonavir. Secondo quanto riportato nella scheda tecnica italiana della specialità Viagra, la cosomministrazione con questo farmaco è controindicata. In caso di associazione con indinavir e saquinavir, la raccomandazione è quella di somministrare inizialmente il dosaggio più basso di sildenafil (25 mg).
L'assunzione di sildenafil in concomitanza con gli inibitori di proteasi indinavir, ritonavir e saquinavir causa un marcato incremento dei suoi livelli sierici. L'incremento è maggiore con ritonavir. Secondo quanto riportato nella scheda tecnica italiana della specialità Viagra, la cosomministrazione con questo farmaco è controindicata. In caso di associazione con indinavir e saquinavir, la raccomandazione è quella di somministrare inizialmente il dosaggio più basso di sildenafil (25 mg).
Dosaggio e modalità di somministrazione
Il dosaggio raccomandato per la maggior parte dei pazienti è di 50 mg 1 ora prima del rapporto sessuale. In caso di inefficacia, il dosaggio può essere aumentato a 100 mg se tollerato. In alcuni pazienti possono essere sufficienti 25 mg. Il farmaco non deve essere assunto più di una volta al giorno.
Il sildenafil è un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 efficace nel trattamento dell’impotenza, un problema ad elevato impatto psicologico e sociale dalla complessa natura multifattoriale che, tuttavia, richiede un approccio integrato, non solo farmacologico. Ha il vantaggio di poter essere somministrato per via orale. Il farmaco manifesta la sua efficacia solo quando l’interesse sessuale è ancora integro. L’azione compare normalmente dopo un’ora. Complessivamente è ben tollerato. Potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati per cui la sua somministrazione è controindicata nei pazienti che stanno assumendo nitrati in qualsiasi formulazione farmaceutica.
Bibliografia
- Boolell M et al. Sildenafil, a novel effective oral therapy for male erectile dysfunction. Br J Urology 1996; 78: 257.
- Goldstein I et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. New Engl J Med 1998; 338: 1397.
- Utiger RD A pill for impotence. ibid. 1458.
- Carlson R. Sildenafil: on oral drug for impotence. Inpharma 1997, n 1085: 11.
- Riley AJ et al. Impotence and its non surgical management. Br J Clin Pract 1997; 51: 99.
- Hawton K. Integration of treatment for male erectile dysfunction. Lancet 1998: 351: 7.
- Drugdex Editorial Staff. Sildenafil. Drug Evaluation. Micromedex 31/6/1998.
- Derry F, Hultling C, Seftel AD, Sipski ML. Efficacy and safety of sildenafil citrate (Viagra) in men with erectile dysfunction and spinal cord injury: a review. Urology 2002; 60 (2 Suppl 2): 49-57.
- Derry FA, Dinsmore WW, et al. Efficacy and safety of oral sildenafil (Viagra) in men with erectile dysfunction caused by spinal cord injury. Neurology 1998; 51(6): 1629-33.
- Palmer JS, Kaplan WE, Firlit CF. Erectile dysfunction in patients with spina bifida is a treatable condition. J Urol 2000; 164(3II): 958-61.
- Fink HA, Mac Donald R, et al. Sildenafil for male erectile dysfunction. A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002; 162: 1349-60.
- Conti CR, Pepine CJ, Sweeney M. Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction in patients with ischemic heart disease. Am J Cardiol 1999; 83(S5A): 29C-34C.
- Jackson G; Betteridje J, Dean J, et al. A systematic approach to erectile dysfunction in the cardiovascular patient: a consensus statement - Update 2002. Int J Clin Pract 2002; 56(9):663-671.
- Brindis RG, Kloner RA. Sildenafil in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2003; 92(9A): 26M-36M.
- Nurnberg HG, Seidman SN, et al. Depression, antidepressant therapies, and erectile dysfunction: clinical trials of sildenafil citrate (Viagra) in treated and untreated patients with depression. Urology 2002; 60(2 Suppl 2): 58-66.
- Milman HA, Arnold SB. Neurologic, psychological, and aggressive disturbances with sildenafil. Ann Pharmacother 2002; 36: 1129-34.
- Nurnberg HG, Hensley PL, et al. Treatment of antidepressant-associated sexual dysfunction with sildenafil. A randomized controlled trial. JAMA 2003, 289(1): 56-64.
Data di redazione 04/1998
Aggiornato 12/2003