BUSSOLA

La repaglinide è il primo rappresentante di una classe di farmaci definiti, meglitinidi, ad azione ipoglicemizzante. Pur essendo strutturalmente diversa dalle sulfaniluree, come queste ultime abbassa il livello di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dal pancreas; la sua attività dipende perciò dalla presenza di cellule beta pancreatiche funzionanti. Sia la repaglinide che le sulfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l’esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L’aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina. La differente lipofilia dei due tipi di farmaci, con una conseguente diversa affinità per il sito recettoriale, potrebbe rendere conto della più rapida azione ipoglicemizzante della repaglinide¹.
Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito; le concentrazioni plasmatiche di insulina cominciano ad aumentare dopo 30 minuti, con un aumento massimo dopo un’ora, in concomitanza con il picco plasmatico del farmaco, e ritornano ai valori basali dopo 4-6 ore (prima del pasto successivo). Stesso andamento ha la diminuzione del glucosio plasmatico. La repaglinide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e i metaboliti sono escreti per lo più con la bile. Il farmaco ha un’emivita plasmatica di circa un’ora. Nei pazienti anziani la farmacocinetica del farmaco non cambia. In caso di insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche sono risultate più elevate².

Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, della durata di 4 mesi, effettuato su 83 pazienti con diabete di tipo 2 trattati per più di 6 mesi con la sola metformina senza raggiungere un adeguato controllo glicemico, ha confrontato la monoterapia con repaglinide (500 g 3 volte al giorno, aumentati gradualmente a 1 mg, 2 mg e 4 mg), con la monoterapia con metformina (al dosaggio pre-studio di 1-3 g al giorno) e l’associazione tra repaglinide e metformina (agli stessi dosaggi impiegati in monoterapia)^3. Nel gruppo trattato con l’associazione, i livelli di HbA1c sono diminuiti dell’1,4% rispetto ai valori basali (p=0,0016) e la glicemia a digiuno si è ridotta di 2,2 mmol/l (p=0,0003). Non sono emerse differenze significative nei valori di HbA1c o di glicemia nei pazienti randomizzati a repaglinide e in quelli che hanno continuato la terapia con la sola metformina. I pazienti trattati con la repaglinide in monoterapia o con l’associazione sono aumentati di peso (2,4 kg e 3 kg, rispettivamente; p<0,05), mentre il peso dei pazienti che assumevano la metformina da sola è rimasto stabile.
Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, della durata di 1 anno, condotto su 424 pazienti con diabete di tipo 2 ha confrontato la repaglinide (1,5 mg, 3 mg, 6 mg o 12 mg al giorno suddivisi in 3 dosi) con la glibenclamide (1,75 mg, 3,5 mg o 7 mg prima di colazione e 3,5 mg prima di cena)⁴. Non ci sono state differenze significative tra i 2 farmaci in termini di efficacia (misure di esito primarie erano le variazioni dei livelli di HbA1c e la glicemia a digiuno) o nella frequenza degli effetti indesiderati, inclusa l’ipoglicemia.
Un altro studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, della durata di 1 anno, realizzato su 576 pazienti con diabete di tipo 2 diagnosticato da almeno 6 mesi, precedentemente trattati con misure dietetiche, esercizio fisico o ipoglicemizzanti orali, ha confrontato la repaglinide (alla dose iniziale di 500 g prima dei pasti, aumentati quando necessario a 1 mg, 2 mg o 4 mg) con la glibenclamide (2,5 mg al giorno prima di colazione, aumentati quando necessario a 5 mg, 10 mg o 15 mg)⁵. Gli effetti sui livelli di HbA1c e sulla glicemia a digiuno, così come quelli sul profilo di insulina e lipidi, sul peso, l’incidenza di ipoglicemia e la sicurezza, sono risultati simili con i 2 farmaci.
Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, della durata di 1 anno, ha confrontato l’efficacia della repaglinide (500 g, 1 mg, 2 mg o 4 mg ai pasti) e della glipizide (5 mg, 7,5 mg, 10 mg o 15 mg al giorno) in 256 pazienti con diabete di tipo 2 trattati in precedenza con la sola dieta o con ipoglicemizzanti orali⁶. Dopo 1 anno, nel gruppo trattato con repaglinide i livelli di HbA1c sono rimasti invariati rispetto ai valori basali, mentre si è osservato un lieve incremento nel gruppo trattato con glipizide (0,78%; p<0,05). Durante lo studio, la glicemia a digiuno è aumentata di 0,5 mmol/l nel gruppo trattato con repaglinide e di 1,3 mmol/l nel gruppo trattato con glipizide (p<0,05). Il numero di pazienti che sono andati incontro a episodi ipoglicemici lievi è stato simile con entrambi i farmaci. Nessun paziente ha manifestato ipoglicemia grave.
Non risultano pubblicati dati sull’incidenza di resistenza primaria e secondaria al farmaco.

Gli effetti indesiderati della repaglinide sono rari (interessano meno di 1 paziente su 1.000) e comprendono ipoglicemia, dolori addominali, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, disturbi della vista, reazioni da ipersensibilità quali prurito e rash, mal di schiena, artralgie, mal di testa, parestesie. Fra i pazienti che hanno assunto il farmaco per 3-6-12 mesi (circa 1500 pazienti fra i vari studi condotti), il 13% ha interrotto il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati (vs 14% delle sulfaniluree di confronto, glibenclamide e glipizide). Come con le sulfaniluree, i pazienti trattati con repaglinide sono aumentati di peso. In studi di follow-up della durata di 1 anno, lo spettro degli effetti indesiderati della repaglinide è stato simile a quello delle sulfaniluree, se si esclude l’ipoglicemia che sembra lievemente meno frequente (16% vs 20% della glibenclamide e 19% della glipizide), e non sono stati segnalati casi di coma o di ospedalizzazione. La frequenza dell’ipoglicemia è maggiore nei pazienti che non hanno mai assunto ipoglicemizzanti orali o che hanno valori di emoglobina glicosilata inferiori all’8%.

Il farmaco è controindicato in caso di chetoacidosi diabetica, diabete di tipo 1. Resta da accertare l’innocuità in gravidanza; elevati livelli glicemici in gravidanza sono associati ad una più elevata incidenza di malformazioni congenite ma per mantenere la glicemia più vicino possibile alla norma viene raccomandato l’impiego dell’insulina. La repaglinide è sconsigliata anche durante l’allattamento per la potenziale comparsa di ipoglicemia nel bambino.

Interazioni
Induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo della repaglinide; al contrario, inibitori del citocromo P450 come il ketoconazolo, il miconazolo e l’eritromicina possono inibirlo; anche la somministrazione concomitante di gemfibrozil può provocare un aumento e un prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide in seguito all'inibizione del metabolismo da parte del CYP2C8, con conseguente aumento del rischio di ipoglicemia⁶. La ditta ha ricevuto 5 segnalazioni spontanee di episodi di ipoglicemia grave verificatisi in pazienti che assumevano repaglinide e gemfibrozil. Questa associazione viene sconsigliata anche dall'EMEA.
L’azione degli ipoglicemizzanti orali può essere inoltre potenziata da numerosi farmaci (es. FANS, salicilati, sulfamidici, cumarinici, MAO-inibitori) con perdita del controllo glicemico. Lo stesso avviene per somministrazione contemporanea di farmaci che provocano iperglicemia (diuretici tiazidici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, contraccettivi orali, simpaticomimetici).

Dosaggio e modalità di somministrazione
La ditta produttrice raccomanda di assumere il farmaco 15 minuti prima dei pasti ma l’intervallo può oscillare da 30 minuti a immediatamente prima; il dosaggio iniziale per pazienti non precedentemente trattati o con emoglobina glicosilata (HbA_1c ) < 8% è in genere di 0,5 mg prima di ogni pasto. Per quelli già in trattamento con ipoglicemizzanti orali o con HbA_1c > o = 8% il dosaggio iniziale è di 1-2 mg prima di ogni pasto. Con aggiustamenti progressivi in base al monitoraggio del glucosio ematico il dosaggio può arrivare ad un massimo di 4 mg per 4 pasti al giorno. Dopo ogni variazione di dose deve intercorrere almeno 1 settimana prima di valutare la risposta. Se si salta un pasto, la compressa non va assunta. La dose iniziale e le modalità di aggiustamento progressivo sono le stesse anche per la terapia di associazione con metformina.

Costo
Un mese di trattamento, indipendentemente dal dosaggio assunto (le varie preparazioni hanno lo stesso costo), considerando in media 3 somministrazioni/die, costa € 19,26. La glibenclamide al dosaggio medio di 10 mg al giorno costa € 5,88.