BUSSOLA

Proprietà farmacologiche

Instanyl è una nuova formulazione di fentanil endonasale registrata tramite procedura centralizzata europea nel trattamento del dolore episodico intenso in pazienti con dolore oncologico cronico¹. Con questa stessa indicazione sono attualmente disponibili, oltre alla morfina orale a rilascio immediato (Oramorph) che rappresenta il farmaco di riferimento², le pastiglie orosolubili di fentanil con applicatore tipo “lecca lecca” (Actiq) e le compresse orosolubili (Effentora). Fentanil è un agonista selettivo dei recettori mu degli oppioidi, 70-100 volte più potente della morfina. Lo spray nasale multidose contiene fentanil citrato in soluzione. Le tre diverse confezioni in commercio (1,8 ml, 2,9 ml e 5 ml) rilasciano 50 mcg, 100 mcg e 200 mcg per singola erogazione. Fentanil viene quasi totalmente assorbito attraverso la mucosa nasale: la biodisponibilità è molto elevata, superiore all’89%^1,3 (la via di somministrazione nasale evita il metabolismo di primo passaggio epatico delle preparazioni orali). L’inizio d’azione è rapido (7-10 minuti); le concentrazioni plasmatiche massime (0,35-1,2 ng/ml) vengono raggiunte entro 13 minuti con una durata mediana dell’analgesia di circa un’ora^1,4. Il fentanil viene metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 ed eliminato principalmente con le urine (75%), per lo più sottoforma di metaboliti inattivi.

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza del fentanil citrato endonasale sono state valutate in tre studi clinici randomizzati, due verso placebo¹, uno verso le pastiglie orosolubili⁵, realizzati in pazienti oncologici adulti (età media 60 anni) in terapia di mantenimento con un oppioide. I due studi controllati con placebo, ancorché discutibili sotto il profilo etico, sono criticabili anche sotto il profilo metodologico; sono state infatti accertate infrazioni al protocollo e limiti nella modalità di rilevazione degli eventi avversi che hanno portato alla esclusione dei dati raccolti da uno dei centri partecipanti¹. I pazienti oncologici in terapia oppioide di mantenimento [morfina orale 60-500 mg/die e fentanil transdermico 25-200 mcg/ora] presentavano almeno 3 episodi di dolore intenso alla settimana e non più di 4 al giorno. Le misure di esito primarie erano rappresentate dalla differenza di intensità del dolore misurata su una scala da 0 (dolore assente) a 10 (dolore massimo) dopo 10 minuti (PID₁₀) e dalla percentuale di responders. In caso di scarso controllo del dolore poteva essere assunta una seconda dose a distanza di 10 minuti e, se necessario, una dose “rescue” dell’oppioide utilizzato per trattare il dolore episodico prima dell’arruolamento. Nel primo studio, 184 pazienti hanno trattato 8 episodi di dolore episodico intenso, 6 con fentanil intranasale 50, 100 e 200 mcg e 2 con placebo (la randomizzazione era a sequenze di dosi in cui ciascuna delle quattro veniva somministrata due volte). L’analisi, secondo il criterio dell'”intention to treat”, è stata condotta su 152 pazienti. La PID₁₀ media è stata di 1,82, 2,23 e 2,65 con fentanil 50, 100 e 200 mcg e 1,41 con placebo; le differenze sono tutte statisticamente significative. La percentuale di responders dopo una singola dose è stata 29% con fentanil 50 mcg, 42% con fentanil 100 mcg, 50% con fentanil 200 mcg e 22% con placebo. La maggior parte degli episodi di dolore ha richiesto la doppia somministrazione: nel 68% dei casi con fentanil, nel 78% con placebo. Nel secondo studio, dopo una fase di titolazione della dose efficace (50, 100 o 200 mcg), 111 pazienti che avevano partecipato allo studio precedente sono entrati in una fase randomizzata, in doppio cieco, che prevedeva il trattamento di 8 episodi di dolore episodico intenso (6 con fentanil, 2 con placebo)¹. I pazienti nei quali si è resa necessaria una medicazione “rescue” sono stati 14% nel gruppo fentanil (combinato) e 45% nel gruppo placebo. La maggior parte degli episodi di dolore ha richiesto due somministrazioni, nel 64% con fentanil (combinato) e nell’85% con placebo. Tutte le dosi di fentanil hanno prodotto punteggi medi PID₁₀ significativamente più alti (da 2 a 2,74) rispetto al placebo (1,28) da un valore di partenza di 6,5. Le percentuali di responders a 10 minuti sono state 31%, 60% e 49% con fentanil 50, 100 e 200 mcg e 21% con placebo. In uno studio crossover in aperto, 139 pazienti oncologici in terapia cronica con oppioidi, dopo titolazione della dose efficace, sono stati randomizzati a fentanil spray nasale (50, 100 e 200 mcg) o a fentanil orosolubile in pastiglie (200, 400, 600, 1.200 e 1.600 mcg), per trattare il dolore episodico intenso (sino ad un massimo di 4 episodi al giorno)⁵. Il tempo mediano per raggiungere una attenuazione “significativa” del dolore (end point primario) è risultato di 11 minuti col fentanil nasale e di 16 minuti col fentanil pastiglie (manca una analisi statistica del dato). Tutte le dosi di fentanil nasale si sono associate a punteggi medi di PID₁₀ (da 1,64 a 3) più alti rispetto a quelli osservati con fentanil pastiglie (da 0,51 a 1,46). Anche altri end point secondari sono risultati favorevoli a Instanyl, ma alcuni limiti metodologici dello studio, in particolare l’elevato tasso di drop out (più di un paziente su tre ha sospeso il trattamento), l’assenza di cecità e la mancanza di alcune analisi statistiche nel protocollo, non consentono di trarre conclusioni attendibili^1,5. A richiedere una seconda somministrazione del farmaco è stato il 58% dei pazienti trattati con fentanil nasale contro il 30% di quelli trattati con fentanil transmucosale. La percentuale di pazienti in cui si è resa necessaria una dose “rescue” dell’oppioide che erano soliti utilizzare prima dell’inizio dello studio è stata dell’8% con fentanil nasale e del 5% con fentanil “lecca lecca”¹. Negli studi clinici la dose di fentanil nasale era indipendente dalla dose giornaliera di mantenimento di oppioide.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati del fentanil nasale sono quelli tipici degli oppiacei potenti: sonnolenza, vertigini, cefalea, vampate di calore, irritazione della gola, nausea, vomito, iperidrosi^1,4. Rinorrea ed epistassi sono stati poco comuni¹. Nello studio comparativo, 56 pazienti (46%) del gruppo fentanil nasale hanno manifestato un evento avverso contro 41 (35%) del gruppo fentanil transmucosale: i più frequenti sono stati nausea, vomito e stitichezza⁵. Un paziente ha riportato gravi ulcere in entrambe le narici risoltesi nove giorni dopo la sospensione del trattamento¹.

Avvertenze

Fentanil nasale deve essere spruzzato all’interno di una singola narice. Il flacone multidose in vetro è dotato di pompa dosatrice e cappuccio antipolvere. Prima di usare lo spray per la prima volta è necessario premere sino alla comparsa di una leggera nebulizzazione; in genere servono da 3 a 4 pressioni⁴. Se lo spray non viene utilizzato per un periodo superiore a 7 giorni, è necessario premere a vuoto prima di assumere la dose⁴. Non esiste un sistema visivo indicante il numero di dosi erogate; solo la confezione esterna è a prova di bambino. Il flacone va conservato in posizione diritta e l’RCP raccomanda che durante la somministrazione il paziente sia seduto o in piedi in posizione eretta⁴. Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica, efficacia e sicurezza nei pazienti con età superiore ai 65 anni: gli anziani possono presentare una ridotta clearance, una emivita più lunga e una maggiore sensibilità al fentanil⁴. In fase di determinazione della dose occorre procedere con particolare cautela⁴. Va evitato l’uso concomitante di vasocostrittori nasali: riducono del 50% la concentrazione plasmatica massima di fentanil e raddoppiano il tempo di raggiungimento dei livelli di picco⁴.

Dosaggio: iniziare con 50 mcg; in caso di inadeguato controllo del dolore ripetere il trattamento. Considerare la successiva dose più alta per l’episodio.

Costo
Instanyl (da 50 a 200 mcg) ha un costo pro dose di 9,7 euro, lo stesso delle pastiglie con applicatore (Actiq da 200 a 1.200 mcg) e delle compresse orosolubili (Effentora da 100 a 800 mcg).

Bibliografia
1. Targin. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
2. European Medicines Agency (EMA). European Assessment Report (EPAR) for Instanyl. Procedure No. EMEA/H/C/959, July 2009. www.ema.europa.eu
3. Terapia del dolore in oncologia. Linee Guida AIOM 2009. www.aiom.it
4. Mosknes K et al. Early pharmacokinetics of nasal fentanyl: is there a significant arterio-venous difference? Eur J Clin Pharmacol 2008;64:497-502.
5. Instanyl. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
6. Mercadante S et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate fpor the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009; 25:2805-15.

Data di redazione 04/2011