BUSSOLA

La duloxetina è un inibitore della ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina, come la venlafaxina. Inizialmente studiato come antidepressivo, viene ora proposto nel trattamento dell'incontinenza da sforzo nelle donne. Il meccanismo d'azione non è ben definito, ma si ritiene che l'aumento della concentrazione dei due neuromediatori a livello del midollo spinale determini un aumento dell'attività del nervo pudendo che innerva lo sfintere uretrale esterno. Questa stimolazione a sua volta aumenta il tono dello sfintere prevenendo la perdita involontaria di urina^1,2.
Dopo somministrazione orale, la duloxetina ha una biodisponibilità media del 50%. La formulazione è a rilascio prolungato per cui il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge dopo circa 6 ore. Viene metabolizzata a livello epatico in numerosi metaboliti inattivi, eliminati prevalentemente con le urine³.

Efficacia clinica
L'incontinenza urinaria è un problema con un impatto fortemente negativo sulla qualità di vita; interessa soprattutto il sesso femminile e la frequenza aumenta con l'età. Si stima che ne soffra circa il 30% circa delle donne sotto i 60 anni ma la vera epidemiologia è poco nota poiché spesso le donne non sottopongono questo problema all'attenzione medica. L'incontinenza da sforzo (o da stress) è più frequente nelle donne più giovani mentre nelle più anziane prevale l'incontinenza da stimolo o l'incontinenza mista, in cui entrambi i tipi di incontinenza coesistono. Nell'incontinenza da sforzo la perdita di urina si verifica in coincidenza con l'aumento della pressione addominale come nel caso di sforzi fisici ma anche in seguito a colpi di tosse, starnuti, piegamenti in avanti ed è dovuta ad una riduzione del tono degli sfinteri. Nell'incontinenza da stimolo, invece, gli sfinteri sono intatti ma si verifica un tenesmo vescicale improvviso che la persona non riesce a controllare oppure è presente una alterazione a carico dei centri che controllano il riflesso della minzione.
In condizioni normali, la minzione ha inizio per contrazione del muscolo detrusore della vescica, mediato dall'innervazione colinergica, a cui segue il rilasciamento dello sfintere urinario. Gli anticolinergici quindi, inibendo la contrazione del muscolo detrusore, hanno un ruolo, pur se modesto, nel trattamento dell'incontinenza da stimolo. Per le donne affette da incontinenza da stress non è stato finora disponibile alcun trattamento farmacologico, anche se spesso vengono utilizzati, pur in mancanza di dati solidi e con esiti variabili, antidepressivi ed estrogeni; il trattamento conservativo mediante esercizi di ginnastica del pavimento pelvico non sempre è attuabile e il ricorso alla chirurgia spesso diviene inevitabile⁴.
La duloxetina è il primo farmaco con questa specifica indicazione. Oltre ad uno studio di fase 2 di dose-risposta⁵, al momento sono pubblicati tre studi dal disegno simile che hanno arruolato complessivamente 1.635 donne di età compresa fra 22 e 83 anni, che soffrivano di incontinenza urinaria da sforzo da almeno 3 mesi, con almeno 7 episodi alla settimana (la frequenza non doveva essere superiore a 9 episodi durante il giorno e 3 durante la notte)^6-8. Le pazienti, stratificate per frequenza di episodi, sono state randomizzate a duloxetina 40 mg due volte al giorno (n. = 818) o placebo (n. = 817) per 12 settimane dopo due settimane di trattamento con solo placebo. La principale misura di esito è stata la riduzione della frequenza degli episodi di incontinenza registrata dalle donne in un diario giornaliero e il punteggio ad un questionario sulla qualità della vita, specifico per l'incontinenza (I-QOL Incontinence-Quality of Life). Da una analisi cumulativa dei risultati degli studi (disponibile come abstract⁹) è emerso un miglioramento significativo delle donne trattate con duloxetina rispetto a quelle trattate con placebo: mediamente è stata riportata una diminuzione del numero di episodi di incontinenza del 52% rispetto al 33% del placebo, con risultati abbastanza sovrapponibili fra i vari studi. In termini assoluti, tuttavia, considerando le pazienti che avevano mediamente 17 episodi settimanali di incontinenza, la diminuzione è stata di 6 episodi se trattate con il farmaco e di 4 se trattate col placebo, ossia 2 episodi di incontinenza in meno alla settimana.
Uno studio randomizzato in doppio cieco, della durata di 10 settimane, ha arruolato 109 donne in lista d'attesa per l'intervento chirurgico per incontinenza da stress (mediamente 22 episodi di incontinenza alla settimana). Alla fine dello studio, il 20% (10/49) delle donne trattate con duloxetina (40 mg per 2/die per 4 settimane e 60 mg per 2/die per altre 4 settimane seguite da due settimane di osservazione), ha affermato di non essere più interessata all'intervento rispetto a nessuna donna trattata con placebo¹⁰.
Infine, secondo i dati di uno studio non pubblicato che ha confrontato la duloxetina con esercizi della muscolatura del pavimento pelvico in 201 donne con 2 o più episodi di incontinenza da stress al giorno, la duloxetina da sola e l'associazione fra duloxetina ed esercizi ridurrebbero la frequenza degli episodi di incontinenza in misura superiore ai soli esercizi¹¹.
Non vi sono al momento studi che abbiano valutato la possibilità di utilizzare la duloxetina in associazione ad anticolinergici.
Negli Stati Uniti la Ditta ha ritirato la domanda di registrazione per questa indicazione (nel dubbio di una probabile bocciatura?).

Effetti indesiderati
Non sono pubblicati dati di sicurezza oltre le 12 settimane. La maggior parte delle donne arruolate negli studi ha riportato almeno un effetto indesiderato e 1 su 5 ha sospeso il trattamento (20,5% verso 4% col placebo). La nausea è l'evento avverso più frequente (23%), riferita come moderata o grave nella metà dei casi, soprattutto all'inizio del trattamento. Altri effetti indesiderati frequenti sono stati affaticamento (13%), bocca secca (13%), insonnia (13%), stipsi (11%), mal di testa (10%), capogiri (10%), sonnolenza (7%) e diarrea (5%), aumento della sudorazione (5%), anoressia (4%). La maggior parte delle reazioni avverse si attenua nell'arco di un mese ma insonnia, bocca secca e stipsi tendono a persistere più a lungo. Se il farmaco viene interrotto bruscamente alcuni pazienti possono manifestare sintomi da sospensione . Dopo più di una settimana di trattamento, la sospensione del farmaco perciò deve avvenire scalando progressivamente la dose da 40 mg per 2/die a 40 mg/die per due settimane.

Controindicazioni e avvertenze
La duloxetina è controindicata in caso di insufficienza epatica e va usata con cautela nelle pazienti con storia di sintomi maniacali ed epilessia o a rischio di glaucoma ad angolo chiuso; i pazienti devono essere avvertiti che l'assunzione del farmaco può causare sedazione e influire negativamente sulle capacità psicomotorie.

Interazioni
La duloxetina non va utilizzata insieme ad anti-MAO. Particolare attenzione va posta in caso di associazione con altri farmaci serotoninergici (es. altri SSRI, antidepressivi triciclici, triptani, tramadolo) per la possibile comparsa di sindrome serotoninergica. L'associazione con farmaci inibitori del CYP1A2 (es. fluvoxamina, ciprofloxacina, enoxacina) va evitata perché può determinare concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina. Poiché alcuni case report hanno suggerito il possibile legame tra gli inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) e la comparsa di problemi di sanguinamento, le donne che stanno assumendo anticoagulanti orali devono essere seguite con particolare attenzione.

Dosaggio
Il dosaggio raccomandato è 40 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane di trattamento, le pazienti vanno rivalutate per stabilire l'efficacia e la tollerabilità della terapia. In caso di effetti indesiderati fastidiosi che permangano oltre le 4 settimane, il dosaggio può essere ridotto a 20 mg due volte al giorno ma i dati per questo dosaggio sono limitati.

Costi
Un mese di trattamento costa circa 80 euro interamente a carico del paziente.