BUSSOLA

Bosentan per le ulcere digitali attive

 La Redazione

Il bosentan è un vasodilatatore antagonista dei recettori dell’endotelina. L’endotelina è un potente vasocostrittore,  che, oltre a causare infiammazione, favorisce la fibrosi, la proliferazione cellulare, l’ipertrofia cardiaca e il rimodellamento. Il bosentan è in grado di ridurre le resistenze vascolari sia polmonari che sistemiche¹.
Già registrato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, tramite procedura centralizzata europea è stato autorizzato anche nella prevenzione di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica.  

Efficacia clinica
La sclerosi sistemica è una patologia cronica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da fibrosi diffusa, alterazioni degenerative e anomalie vascolari della cute (sclerodermia), delle strutture articolari e degli organi interni. La malattia varia per gravità ed evoluzione. Le manifestazioni vanno dall’ispessimento cutaneo generalizzato (sclerosi sistemica con sclerodermia diffusa) che può causare coinvolgimento viscerale rapidamente progressivo e spesso fatale, a una forma contraddistinta da interessamento cutaneo ridotto (spesso limitato al volto e alle dita) e lenta progressione (svariati decenni) prima che si manifesti il quadro clinico completo. Le manifestazioni iniziali più frequenti della sclerosi sistemica sono il fenomeno di Raynaud e l’ispessimento graduale della cute delle dita. Il vasospasmo episodico delle arteriole e delle arterie digitali causa parestesia e può portare alla formazione di ulcere trofiche sui polpastrelli (15%-25% dei pazienti). Le ulcere, spesso dolorose (tali da richiedere l’uso di analgesici), sono di difficile guarigione e soggette a infezioni secondarie (3-8%)². Il tasso di ospedalizzazione è intorno al 5-10%/anno; necrosi e gangrena interessano il 2-3% dei pazienti; il rischio di amputazione è compreso tra lo 0,5 e l’1,5%². Le ulcere rappresentano una fonte di disabilità per interferenza negativa sul lavoro e sulle attività quotidiane. Il fenomeno di Raynaud può essere controllato evitando l’esposizione al freddo (in particolare delle estremità) e altri fattori aggravanti sia farmacologici (es. beta-bloccanti, derivati ergotaminici) che ambientali (es. fumo di sigaretta). 
Nelle forme severe, secondarie a sclerodermia, non esistono farmaci capaci di influenzare in modo significativo l’evoluzione delle lesioni gravi. L’iloprost per infusione endovenosa (Ventavis)  riduce la frequenza e la gravità degli attacchi di vasospasmo nei pazienti con Raynaud secondario a sclerosi sistemica, ma senza un effetto dimostrato sulla cicatrizzazione delle lesioni e sul rischio di gangrena³. Altri farmaci potenzialmente capaci di diminuire la frequenza delle crisi di vasospasmo sono i calcio-antagonisti, ma le evidenze sono limitate³.
Due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco (RAPIDS-1 e RAPIDS-2), hanno valutato  bosentan verso placebo in 312 pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali (ulcere digitali in atto o una storia clinica di ulcere digitali entro l’ultimo anno)^2,4. Nello studio RAPIDS-2, i pazienti (n=190) dovevano avere un’ulcera digitale di recente sviluppo e, tra i due studi, l’85% dei pazienti presentava ulcere digitali in atto al momento dell’arruolamento (in media circa 3 ulcere per paziente). Bosentan è stato somministrato per 4 settimane alla dose di 62,5 mg due volte al giorno, poi raddoppiata a 125 mg due volte al giorno sino al termine. La durata del trattamento è stata di 16 settimane (RAPIDS-1) e 24 settimane (RAPIDS-2). Vasodilatatori o altri farmaci per la sindrome di  Raynaud e le ulcere digitali (es. calcio-antagonisti) erano permessi se rimasti costanti per almeno un mese prima dell’inizio dello studio. In entrambi gli studi, la misura di esito primaria era rappresentata dal numero di nuove ulcere digitali, un obiettivo che ha una rilevanza clinica ben diversa dal rischio di amputazione al quale non viene fatto alcun riferimento. Al termine dei due studi, tre quarti dei pazienti presentava un’ulcera digitale; i pazienti trattati con bosentan avevano  rispettivamente 1,4 (RAPIDS-1) e 1,9 (RAPIDS-2) nuove ulcere digitali contro 2,7  dei pazienti del gruppo placebo²; la significatività statistica del risultato varia in funzione dei metodi di calcolo utilizzati. Nei due studi, non è stata osservata nessuna differenza tra i gruppi nel tempo di guarigione delle ulcere.
Per quanto riguarda gli end point secondari, la riduzione del dolore, misurato su una scala analogica visiva, non è risultata significativa rispetto al placebo, mentre la qualità di vita, valutata come capacità di vestirsi, lavarsi, pettinarsi (secondo un indice di funzionalità manuale) e come capacità prensile misurata nel questionario a punti del SHAQ (Scleroderma Health Assessment Questionnaire), è migliorata solo in uno dei due studi, il RAPIDS-1.
Le differenze tra i gruppi nelle caratteristiche di base, in particolare nel tipo di sclerodermia (localizzata o diffusa), nel numero di lesioni per paziente e loro gravità, nei trattamenti e nelle patologie concomitanti (es. pregresse amputazioni), nell’abitudine al fumo, sono risultate tutte sfavorevoli al placebo e possono aver amplificato il beneficio osservato con bosentan².   

Effetti indesiderati
Negli studi RAPIDS-1 e 2, l’effetto indesiderato più frequente è stato l’edema periferico (14% vs. 5% con placebo). Un calo clinicamente rilevante dell’emoglobina (<10g/dl) ha interessato il 4,2% dei pazienti trattati con bosentan (vs. 3,1% con placebo)^1,2. Nel 2007, l’EMEA ha ricevuto 193 segnalazioni di casi gravi di anemia richiedenti una emotrasfusione in pazienti con ipertensione polmonare trattati con bosentan. Bosentan è stato associato anche ad un aumento degli enzimi epatici. Negli otto studi controllati sinora condotti, sei dei quali per indicazione diversa dall’ipertensione polmonare, l’11,2% dei pazienti trattati con bosentan ha presentato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica di 3 volte maggiore rispetto al limite superiore della norma in confronto all’1,8% dei pazienti che avevano assunto placebo; in 9 pazienti l’aumento si è associato a dolori addominali, nausea/vomito e febbre¹. Nel post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza epatica e cirrosi^1,2. Nei due studi condotti in pazienti con ulcere digitali, altri eventi avversi che hanno avuto una frequenza superiore a quella con placebo sono state le infezioni delle ulcere e del tratto urinario (13% vs. 8%), disturbi gastrointestinali come reflusso, dolore addominale e stipsi (11% vs. 4%)^1,2.    

Gravidanza
Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità) del bosentan^1,2. Poiché non se ne conosce il rischio nell’uomo, il farmaco è controindicato in gravidanza. Le donne in età fertile devono usare metodi di contraccezione non ormonali perché il bosentan interagisce coi contraccettivi orali e può renderli inefficaci^1,2. 

Interazioni
Il bosentan è un potente induttore degli enzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di farmaci metabolizzati da questi isoenzimi (contraccettivi orali, ciclosporina, warfarin, simvastatina, glibenclamide, sildenafil) si traduce in una riduzione significativa (sino al 50%) dei loro livelli plasmatici. Il bosentan viene a sua volta metabolizzato dal CYP2C9 e CYP3A4, pertanto l’eventuale associazione con farmaci induttori di questi enzimi (rifampicina) può diminuire la concentrazione plasmatica di bosentan, mentre se l’associazione avviene con farmaci inibitori (chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir) la fa aumentare (anche del doppio)^1,2. 

Dosaggio: 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, da aumentare a 125 mg due volte al giorno (dose di mantenimento). 

Costo
Il costo annuo del trattamento, alla dose di mantenimento di 125 mg x 2/die, è di 31.430 euro.

Bibliografia
1. Tracleer. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. European Medicines Agency – CHMP “European Public Assessment Report”. Tracleer. Scientific Discussion HC/401/29: 37 pages  
3. Herrick A. Raynaud’s phenomenon (secondary). Clinical Evidence. Web publication date: 26 Sep 2008.
4. Korn JH et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004; 50:3985-93.

Data di redazione 12/2008