Tedizolid

Proprietà farmacologiche
Tedizolid fosfato è un chemioterapico antibatterico della famiglia degli ossazolidinoni, che agisce inibendo la sintesi delle proteine nella cellula batterica, grazie ad un legame con la subunità ribosomiale 50S. Autorizzato per il trattamento di infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI) negli adulti, è attivo principalmente contro i batteri Gram-positivi, compresi gli stafilococchi meticillino-resistenti e gli enterococchi resistenti alla vancomicina. Il farmaco non è generalmente attivo contro i batteri Gram-negativi^1-3.
Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di tedizolid ne consentono una monosomministrazione giornaliera per via orale oppure, esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile, per via parenterale a dosi equivalenti^4,5.

Efficacia clinica
Le ABSSSI sono infezioni molto frequenti in ambito ospedaliero, soprattutto nei reparti di medicina interna, malattie infettive, chirurgia e geriatria. Sono spesso patologie di difficile diagnosi eziologica, che richiedono un adeguato approccio terapeutico, considerando anche la rapida diffusione di microrganismi antibiotico-resistenti^6,7.
Uno studio retrospettivo osservazionale, condotto tra il 2005 e il 2010, ha evidenziato che l’incidenza di infezioni gravi di cute e tessuti molli, che comprendono anche le ABSSSI, è circa il doppio di quella delle infezioni del tratto urinario e dieci volte quella della polmonite⁸.
L’efficacia e la sicurezza e del farmaco sono state valutate in due trials di fase III, multicentrici, in doppio cieco, double-dummy (studi di non inferiorità): ESTABLISH-1⁹ ed ESTABLISH-2¹⁰. In totale sono stati randomizzati 1.333 pazienti, 664 a ricevere tedizolid e 669 a linezolid (rapporto 1:1). La randomizzazione è stata stratificata per sindrome clinica (cellulite/erisipela, ferita infetta, ascesso cutaneo maggiore) e regione geografica (nell'ESTABLISH-1 anche per presenza o assenza di febbre al baseline). Le caratteristiche di baseline erano comparabili tra i due bracci di trattamento, con il 64% dei pazienti arruolati in Nord America, ed un'età mediana dei pazienti di 44 anni. La maggior parte dei pazienti era affetta da cellulite/erisipela^9,10.
Nello studio ESTABLISH-1, ai pazienti è stato somministrato il farmaco per via orale, invece nell'ESTABLISH-2 i soggetti hanno ricevuto due o più dosi per via parenterale, dopo delle quali potevano passare alla formulazione orale se clinicamente indicato. Entrambi i trials hanno utilizzato come end-point primario la risposta clinica a 48-72 ore ed hanno dimostrato singolarmente la non-inferiorità del tedizolid (200 mg una volta al giorno per sei giorni) rispetto al linezolid (600 mg due volte al giorno per dieci giorni) nel trattamento delle ABSSSI^9,10.
Anche se i risultati dei singoli trials sono coerenti tra loro, ESTABLISH-1 ed ESTABLISH-2 si differenziano non solo per la via di somministrazione del farmaco in studio, ma anche per il tipo di popolazione coinvolta (caratteristiche demografiche, cliniche, epidemiologiche e geografiche). Grazie all’analogia dei disegni di studio, è stato comunque possibile condurre un’analisi pooled, al fine di valutare meglio la sicurezza del farmaco e l’efficacia del trattamento in una popolazione più ampia ed eterogenea. L’end-point primario era la risposta clinica a 48-72 ore (i pazienti venivano classificati come responders se la lesione si riduceva di almeno il 20%, non ricorrevano a concomitanti antibiotici per uso sistemico attivi contro i batteri Gram-positivi e non morivano entro 72 ore dalla prima dose). I soggetti sono stati valutati per gli end-points di efficacia anche ai giorni 7-11-13 (visita di fine trattamento) e a 7-14 giorni dopo la visita di fine trattamento. Con il tedizolid è stata ottenuta una risposta clinica precoce (48-72 ore) nell'81,6% dei pazienti, contro il 79,4% del linezolid; le percentuali di successo clinico si sono mantenute pressoché simili anche nei time-points successivi¹¹.
La possibilità di una singola somministrazione giornaliera, la disponibilità di un’alternativa alla somministrazione per via orale, il raggiungimento dell’efficacia con un breve ciclo di trattamento ed il profilo di tollerabilità favorevole del farmaco lo rendono in linea con gli obiettivi del programma¹¹ di antimicrobial stewardship, basato su una serie di interventi diretti al monitoraggio e all’orientamento dell’utilizzo di antimicrobici in ospedale, attraverso un approccio standardizzato che sia supportato dall’evidenza, al fine di ottenere un uso giudizioso dei farmaci¹².
Attualmente, sono in corso studi di fase III per valutare l’efficacia del farmaco su infezioni causate dallo stesso tipo di batteri ma in altre situazioni cliniche¹³.

Effetti indesiderati
Il 22,4% circa dei pazienti trattati con Tedizolid negli studi clinici di fase 3 ha manifestato almeno una reazione avversa durante il trattamento. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nell'ambito di tutti gli studi clinici controllati di fase III sono state nausea (6,9%), cefalea (3,5%) diarrea (3,2%) e vomito (2,3%) con intensità generalmente da lieve a moderata^1,2.
I dati dei trials ESTABLISH-1 ed ESTABLISH-2 hanno dimostrato che il regime di tedizolid studiato ha avuto un impatto minore sui parametri ematologici, così come sul numero di eventi gastrointestinali insorti durante il trattamento, rispetto al linezolid^9,10.

Modalità di somministrazione
Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo. Il tempo alla concentrazione massima di tedizolid somministrato per via orale a digiuno è 6 ore, più rapido di quello osservato con tedizolid assunto con un pasto calorico ad alto tenore di lipidi. Se è necessario un effetto antibiotico più rapido, può essere utile prendere in considerazione la somministrazione endovenosa¹.

Avvertenze
La sicurezza e l’efficacia di tedizolid, quando somministrato per periodi superiori a 6 giorni, non sono state stabilite¹.
Non sono necessari aggiustamenti della dose per pazienti anziani o con compromissione epatica o renale.
La sicurezza e l’efficacia di tedizolid fosfato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono ancora state stabilite¹.
Il farmaco deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano nota ipersensibilità ad altri ossazolidinoni poiché può manifestarsi ipersensibilità crociata¹.
Come per il linezolid¹⁴, non sono disponibili dati relativi all’utilizzo in donne in gravidanza¹.

Posologia
Il dosaggio raccomandato è 200 mg una volta al giorno per sei giorni (sia per via orale che parenterale). I pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono passare alla formulazione orale se clinicamente indicato.

Costo
Prendendo come riferimento il prezzo al pubblico, un ciclo di trattamento con Sivextro ha un costo di 1.828,47 € (200 mg una volta al giorno per sei giorni), uguale a quello di un ciclo di trattamento con Zyvoxid (linezolid), cioè 1.828,50€ (600 mg due volte al giorno per dieci giorni).