La lista dei Farmaci Essenziali dell’OMS compie 40 anni

Quadro di riferimento
Il 6 giugno scorso l’OMS ha pubblicato la nuova Lista dei Farmaci Essenziali 2017 assieme al rapporto finale (TRS 1006) dell’Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines¹.
La nuova Lista è stata accolta con notevole interesse per alcune importanti decisioni tra le quali ricordiamo l’ampia revisione del capitolo degli antibiotici con una innovativa proposta di riclassificazione degli antibiotici in tre diverse categorie, l’inserimento della nuova associazione di sofosbuvir e velpatasvir², alcuni farmaci orali per il trattamento delle leucemie e il ricollocamento dell’oseltamivir³; altrettanto importanti alcuni pareri negativi (rejections) tra i quali ricordiamo la gabapentina per il dolore neuropatico e il tramadolo per il dolore da cancro.
La EML è una delle bandiere dell’OMS come ricordato da Le Monde durante la recente elezione del nuovo direttore generale⁴ assieme ai vaccini (basti ricordare l’eradicazione della poliomielite) e alle raccomandazioni alimentari. Dopo l’elezione del nuovo direttore generale dell’OMS, sempre su Le Monde, Paul Benkimoun così riassumeva le sfide che lo attendono: “nel corso del suo mandato, il dr. Tedros dovrà rispondere ad almeno tre sfide: l’equilibrio tra la missione normativa dell’OMS e il suo ruolo operativo nei Paesi, il finanziamento delle attività e l’accesso ai farmaci”⁵.
La Lista ha mantenuto il suo ruolo chiave di definire a livello globale (quindi per tutti i Paesi) alcuni farmaci come più importanti di altri⁶; in altre parole un documento-guida su quali farmaci definire prioritari e da mettere a disposizione di tutti i pazienti che ne possono beneficiare.
In questa nuova fase storica dell’OMS in cui la parola chiave è diventata la copertura sanitaria universale da parte dei sistemi sanitari (Universal Health Coverage) definita come “la possibilità di fornire l’accesso a tutti gli individui ai servizi sanitari di cui hanno bisogno (inclusi prevenzione, educazione, trattamento e riabilitazione), di qualità sufficiente ad assicurarne l’efficacia e in modo tale da non esporre i pazienti a difficoltà finanziarie⁷. La Lista dei farmaci essenziali è pertanto uno dei pilastri su cui basare i sistemi di copertura universale o, per usare un altro termine inglese ormai nell’uso corrente anche in Italia, dei sistemi di welfare.
La Lista non ha comunque una valenza regolatoria (nel senso di approvazione dei farmaci per l’immissione in commercio da parte delle agenzie regolatorie), ma è invece una Lista “Modello”: da seguire per la sua trasparenza nel processo di selezione, nonché di scelta degli esperti per quanto riguarda competenze e rappresentatività geografica e di genere, ma anche per quanto riguarda la definizione dei farmaci prioritari e più importanti da rimborsare rispetto alla moltitudine dei farmaci registrati e disponibili in commercio.
Nel 1977 i farmaci essenziali erano 200 e comprendevano fin da subito la maggior parte degli antibiotici, gli antitumorali, gli anestetici, i farmaci per le malattie croniche e cardiovascolari, gli anticoncezionali, insomma i farmaci che hanno cambiato il mondo.
La Lista ha adottato nuovi criteri di selezione nel 2001⁸, rendendoli più esplicitamente evidence-based, maggiormente legati alle linee-guida prodotte dall’OMS stessa e abolendo il costo come criterio di selezione. Le analisi economiche sono pertanto divenute strumenti aggiuntivi di valutazione e non più fondanti. Ciò al fine di inserire farmaci ad alto costo nella Lista come avvenne a partire dal 2002 con l’introduzione di 12 nuovi farmaci per il trattamento dell’HIV/AIDS.
Nel 2015 sono stati definiti essenziali tutti i nuovi antivirali ad azione diretta per il trattamento dell’epatite C e diversi nuovi farmaci antitumorali tra cui alcuni ad alto impatto economico come trastuzumab, rituximab, bendamustina e imatinib.
Nel 2017 la Lista OMS ha sviluppato un’ampia revisione del capitolo degli antibiotici, formulando raccomandazioni d’uso sui trattamenti di prima e seconda scelta per oltre 20 sindromi infettive e ha proposto una nuova categorizzazione degli antibiotici chiamata “AwaRe” classificandoli in 3 diversi gruppi: Access (di accesso), Watch (da tenere sotto controllo) and Reserve (da riservare come ultima scelta) per monitorarne gli usi. Ha inoltre aggiornato i capitoli dei farmaci per HIV, TB e malaria e ha proseguito nell’aggiornamento dei farmaci antitumorali raccomandando la formazione di un Working Group con lo scopo di definire criteri espliciti per la definizione della rilevanza clinica e per definire quali sono quelli candidabili ad essere essenziali tra i molti farmaci antitumorali registrati negli ultimi anni.
I farmaci essenziali sono attualmente 436 – l’ampio rapporto finale illustra dettagliatamente le ragioni delle scelte effettuate⁹.
Concludiamo con una citazione dal corposo rapporto recentemente pubblicato (Lancet, Gennaio 2017) da parte della Lancet Commission on Essential Medicines Policies:

“Queste 5 sfide centrali per le politiche sui farmaci essenziali (finanziamenti pubblici adeguati, prezzi più accessibili, farmaci di buona qualità e sicuri, garantire usi appropriati e sviluppo di nuovi farmaci essenziali) non sono nuove. Nel corso degli ultimi decenni infatti la comunità dei ricercatori in salute globale ha cercato di affrontare questi problemi a tutti i livelli. Ma trovare soluzioni sostenibili di lunga durata si è dimostrato difficile. Interessi politici ed economici nazionali e globali hanno fortemente influenzato lo sviluppo e l’implementazione di politiche a sostegno dei farmaci essenziali in quanto hanno implicazioni sulla salute pubblica, lo sviluppo economico e il commercio. Il risultato è stato che le politiche legate ai farmaci essenziali sono state spesso altamente contestate sia a livello nazionale sia a livello globale”.

Per uno sguardo “informato” sui metodi e gli obiettivi della Lista

Sono passati 40 anni dalla prima Lista dei farmaci essenziali. È ancora attuale?
A mio avviso è più attuale che mai visto che si parla sempre più spesso di sostenibilità dei sistemi sanitari e di fiducia dei cittadini verso le istituzioni sanitarie. Di fronte alla tendenza di rendere la salute sempre più un mercato governato semplicemente da regole di mercato vi è una Lista OMS che difende le ragioni della salute pubblica, della trasparenza e dell’accesso ai dati della ricerca e che pone una distinzione netta tra i farmaci essenziali e quelli disponibili sul mercato. Alcuni sono più importanti di altri e andrebbero garantiti – in tutti i Paesi – a tutti coloro che ne hanno bisogno.

Quali sono stati i più recenti sviluppi?
Avere affermato la superiorità e l’essenzialità di alcuni nuovi farmaci per l’HIV/AIDS come ad esempio il dolutegravir ha confermato ancora una volta che per l’OMS esiste un solo standard terapeutico ed etico rappresentato dai farmaci migliori disponibili, in contrasto quindi con chi ancora recentemente ribadiva la necessità di offrire ai paesi poveri farmaci subottimali ma economici e non più utilizzati nei paesi ricchi come ad esempio l’azidotimidina¹⁰. Anche l’inclusione della HIV PreP (pre-exposure prophylaxis for HIV) – il trattamento preventivo della trasmissione dell’HIV in coppie sierodiscordanti o in donne a rischio di venire contagiate – rappresenta un importante segnale che quando un trattamento è efficace e può contribuire a migliorare la salute (in questo caso la trasmissione dell’HIV), deve essere garantito e reso disponibile. Listarlo nella Essential Medicines List dell`OMS è un passo importante per migliorarne l’accesso.
Con l’inclusione di tutti i nuovi farmaci per l’epatite C si ribadisce, sia con la Lista sia con le linee-guida OMS più recenti, che i nuovi farmaci antivirali – comprese le più recenti combinazioni pangenotipiche – rappresentano il nuovo standard globale di cura e sono quindi fortemente raccomandati come strumento in grado di eliminare una malattia (l’epatite C). Anche se questi sono e saranno tra i farmaci a maggiore impatto economico, il segnale deve essere chiaro per quanto riguarda le evidenze sui loro benefici (tassi altissimi di guarigione con terapie estremamente semplici e semplificate rispetto alle precedenti). Una volta definiti essenziali, vanno ricercate soluzioni e approcci per rendere questi farmaci più disponibili e meno costosi. Peraltro in questo ambito vi è stato un approccio estremamente innovativo da parte del produttore che ha siglato accordi in oltre 100 Paesi per rendere disponibile il trattamento a un costo 100 volte inferiore rispetto a quello originale. L’avere pubblicato già nel 2015 i costi di produzione di questi farmaci assieme alla loro inclusione nella Lista dei Farmaci essenziali ha contribuito e sostenuto molti Paesi nel negoziare prezzi molto inferiori a quelli iniziali e a trasformare rapidamente questo mercato.
Infine, la revisione dei farmaci antitumorali iniziata nel 2015 e proseguita nel 2017 è servita a definire un approccio al cancro come ambito prioritario per i prossimi decenni e per sviluppare sistemi sanitari in grado di affrontare la complessità di questo problema che sarà la prima causa di morte in questo secolo in tutti i continenti.

Che cosa ha reso la EML un’idea di successo?
L’idea onesta, sobria e in qualche modo geniale nella sua semplicità che ci sono farmaci più importanti di altri e averlo dimostrato nel corso di 40 anni, indicando che ci sono farmaci importanti in termini di salute pubblica e farmaci che hanno semplicemente un mercato. Fin dall’inizio la Lista OMS è stata in grado di concentrarsi sui farmaci più importanti.
Mi lasci dire che la Lista OMS si è fatta notare sia per le inclusioni sia per le esclusioni: per molti anni non avere mai incluso farmaci di dubbia o nulla efficacia come i farmaci per la memoria o per le demenze, gli immunostimolanti o gli epatoprotettori ha reso la lista credibile e autorevole. Inoltre, non essersi ricreduta su scelte fatte su farmaci poi ritirati per rischi o tossicità inattese – come ad esempio i farmaci inibitori della Cox-2 – è stata una garanzia che ha aumentato la fiducia nella lista, nei suoi metodi e nella sua trasparenza.
Le procedure sui conflitti di interesse nella scelta degli esperti sono state credo di grande aiuto per effettuare scelte credibili e durature. Anche il fatto di avere proposto un aggiornamento ogni due anni rappresenta un modello anche temporale di valutazione farmaci da una certa distanza – occorrono evidenze e tempi adeguati per scegliere e valutare i farmaci più importanti.

Come si è sviluppato il lavoro in questi ultimi due aggiornamenti 2015 prima e successivamente nel recente Marzo 2017?
Il lavoro è bello e complesso perché si tratta di organizzare e coordinare un vasto aggiornamento, restare in contatto con numerosi gruppi e networks internazionali nei diversi ambiti, avere uno stretto allineamento con le più recenti linee-guida ed essere pronti a recepire i risultati di importanti studi clinici prima della riunione del Comitato di esperti. Si può usare bene la capacità dell’OMS di chiamare gli esperti migliori sulle diverse tematiche e vedere risposte entusiaste in questo senso.
Nel 2015 la lista ha guadagnato le prime pagine della stampa per avere definito essenziali tutti i nuovi farmaci per l’epatite C e alcuni farmaci per il cancro.
Nel 2017 invece il lavoro più innovativo e più impegnativo è stato fatto sul capitolo degli antibiotici al fine di ridurre il crescente e preoccupante problema delle resistenze e in parte ancora sul cancro per definire quali possano essere i pochi nuovi farmaci importanti tra i molti approvati: negli ultimi 15 anni oltre 80 sono i farmaci oncologici approvati per l’immissione in commercio. Tra questi, solo pochi mostrano una elevata capacità di cura ovvero una rilevante efficacia.

Veniamo all’ultima edizione della Lista (2017) e all’importante revisione del capitolo antibiotici. Come si è sviluppato questo lavoro?
Il lavoro preparatorio è stato molto intenso. Si è trattato di un lavoro di coordinamento di vari esperti internazionali che hanno effettuato una revisione delle evidenze disponibili per le principali sindromi infettive [oltre venti e tra queste le più frequenti come otiti, faringiti e polmoniti ma anche infezioni sessualmente trasmesse (in particolare la gonorrea per la crescente resistenza agli antibiotici) ma anche alcune gravi come meningite e sepsi]. Si è concordato sulla necessità di avere un lavoro di sintesi sistematico e di revisione complessiva anche per consentire al Comitato di esperti di prendere decisioni importanti. Sono stati in questo modo definiti i farmaci di prima e seconda scelta per ciascuna sindrome infettiva e infine proposta una categorizzazione degli antibiotici in 3 gruppi al fine di ottimizzarne e a volte anche ridurne gli usi. Credo sia stato un buon lavoro e una proposta innovativa.

Come vedi il rapporto tra farmaci essenziali e linee-guida?
È un rapporto molto stretto ma non sempre facile. Se è facile affermare che di fronte a raccomandazioni forti sostenute da evidenze affidabili ci si può aspettare una inclusione nella Lista OMS, è molto più difficile il dire che il fare per molte raccomandazioni condizionali o deboli, sostenute da evidenze incerte, per le quali le conclusioni del Comitato possono essere negative o attendere maggiori evidenze prima di “listare” un farmaco come essenziale. Va inoltre sottolineato che questo rapporto è molto più chiaro e stretto per linee-guida dell’OMS rispetto alla pletora di linee-guida sviluppate a livello nazionale o anche internazionale, spesso di qualità insufficiente.

Che cosa può essere migliorato complessivamente nel processo di selezione e di disseminazione?
La sfida è come rendere la EML – una lista Modello per trasparenza, metodologia e decisioni assunte – meglio conosciuta alla comunità dei ricercatori e dei prescrittori più informati. Attualmente la Lista OMS è ben conosciuta da una élite di ricercatori e attivisti nel campo della salute pubblica mentre dovrebbe avere un ruolo importante anche nell’insegnamento e nella formazione continua dei medici.
Una debolezza intrinseca è legata a come vengono comunicate le decisioni: il testo finale è sempre stato solo la documentazione tecnica sulle decisioni assunte e non un vero e proprio rapporto esaustivo che fornisse un quadro allo stesso tempo completo e specifico dei singoli capitoli. Manca in questo senso un testo che sia allo stesso tempo di riferimento e fruibile. Stiamo inoltre lavorando a una versione elettronica della Lista e a un suo legame con le linee-guida OMS.

Che cosa occorre fare per migliorare globalmente l’accesso ai farmaci?
Occorre innanzitutto tenere presente che questo è il vero obiettivo del lavoro: garantire l’accesso ai pazienti che ne hanno bisogno. Ciò è relativamente più semplice per farmaci ambulatoriali come sono i farmaci per l’HIV, tubercolosi e malaria ma ora anche i farmaci per l’epatite B e soprattutto C che in soli tre mesi sono in grado di guarire questa malattia.
Molto più complesso invece è come garantire l’accesso a cure efficaci e tempestive nel caso del cancro dove la diagnosi precoce è fondamentale per i tumori solidi come cancro al seno e cancro dell’intestino e dove occorre un intero complesso di cure fatto di chirurgia, diagnostica, radioterapia, e anche di farmaci naturalmente. Occorre quindi un sistema di percorso adeguatamente finanziato che copra tutto questo.

Che ruolo ha l’informazione per quanto riguarda i farmaci essenziali?
L’informazione e la sintesi critica delle evidenze disponibili rappresentano un fattore fondamentale per il buon uso dei farmaci. Va ricordato che i farmaci sono spesso usati poco correttamente: sovrautilizzati nei Paesi più ricchi e sviluppati, mentre nei Paesi poveri il problema è più spesso di sottoutilizzo e di scarsa disponibilità – basti pensare agli antibiotici e alla polmonite neonatale. Ecco perché occorre che i sistemi sanitari sostengano e investano in una ricca e adeguata informazione indipendente innanzitutto ai medici (ma anche ai cittadini) per un corretto uso dei farmaci.
Nel corso di questi ultimi 40 anni, questi problemi legati al buon uso dei farmaci sono stati messi a fuoco molto bene e voi come rivista siete stati da sempre molto sensibili e molto attivi in questo ambito. Ma credo che vada aumentata l’attenzione politica e degli amministratori a queste problematiche che può essere fondamentale in quanto occorrono maggiori investimenti in questo ambito. Qui si possono citare numerosi studi anche italiani che hanno chiaramente dimostrato che l’informazione indipendente è un buon investimento e può migliorare la prescrizione dei farmaci senza bisogno di obblighi e controlli fiscali.

Non sarebbe preferibile fare riunioni più frequenti? Ogni 6-12 mesi?
Per quanto riguarda la Lista OMS che vale a livello globale credo ogni due anni sia un ritmo giusto per leggere le novità e i bisogni. Invia anche un messaggio importante: che le novità non sono così frequenti e che serve un po’ di tempo per sedimentare le conoscenze e leggere tra le righe delle evidenze disponibili.

Per concludere, è vero che l’idea dei farmaci essenziali è anche un’idea italiana?
Possiamo dire senz’altro sì, visto chi faceva parte del primo Comitato di Esperti nel 1977, e mi fa anzi piacere dirlo in conclusione di questa piacevole intervista: il direttore del dipartimento Farmaci all’OMS all’inizio di questa avventura era infatti Vittorio Fattorusso che chiese a Garattini di contribuire al programma dei farmaci essenziali. Ma dobbiamo anche ricordare che Gianni Tognoni (vostro attuale direttore) faceva parte del Segretariato dell’OMS e quindi diversi italiani hanno contribuito fortemente a questa idea.
Potreste anche chiedere a Garattini e Tognoni di commentare la nascita della Lista OMS in quanto proprio loro potrebbero spiegare come non fu concepita come base per i Paesi poveri ma si partì dalla lista dei Farmaci del Prontuario Ospedaliero degli Ospedali della Lombardia a cui il Mario Negri aveva lavorato proprio in quegli anni. E infatti vi erano molti importanti farmaci ospedalieri: dal fattore VIII per l’emofilia, agli antitumorali, agli antibiotici. La Lista non è una lista di base – è la lista dei farmaci più importanti per salvare più vite possibile.
È stata ed ancora oggi rimane una bella idea e un ottimo strumento per aiutare i Paesi ad identificare i farmaci più importanti per un accesso più equo e universale.