Estrogeni coniugati/Bazedoxifene

Duavive® – Pfizer Ltd

28 cpr a rilascio modificato

0,45 mg/20 mg

€32,20 (PP)

Indicazioni registrate: trattamento dei sintomi da deficit di estrogeni nelle donne in postmenopausa, non isterectomizzate (dopo almeno 12 mesi dall'ultimo ciclo mestruale) per le quali la terapia contenente progestinici non sia appropriata.

Classe di rimborsabilità C

Medicinale soggetto a prescrizione medica da rinnovare volta per volta (RNR).

Dosaggio: la dose raccomandata di Duavive® è di una singola compressa orale (0,45 mg di estrogeni coniugati e 20 mg di bazedoxifene), una volta al giorno a prescindere dai pasti.

Il trattamento dei sintomi menopausali deve avere la più breve durata possibile.

Proprietà farmacologiche

Duavive® è un’associazione precostituita a rilascio controllato contenente 450 µg di estrogeni coniugati (EC) e 20 mg di bazedoxifene, un modulatore selettivo dei recettori per gli estrogeni (SERM, selective estrogen receptor modulator), dotato di effetti estrogeno-simili sull’osso e di effetti antiestrogenici sull’utero. In Europa il farmaco bazedoxifene è stato approvato inizialmente (nel 2009) come farmaco singolo (Conbriza, Pfizer Italia) per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa. La sua associazione con gli estrogeni, approvata prima dall’FDA, è stata autorizzata con procedura centralizzata dall’EMA nel 2014.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che bazedoxifene inibisce l’effetto di stimolazione sull’endometrio e sul tessuto mammario indotto dagli estrogeni, ma non inibisce gli effetti positivi sui sintomi vasomotori, sull’atrofia vulvovaginale e sulla densità minerale ossea1.

Dopo una singola dose di EC/bazedoxifene, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di EC e bazedoxifene vengono raggiunte rispettivamente in 8,5 e 2 ore. Il cibo non esercita effetti o esercita effetti minimi sull’esposizione agli EC; pertanto la combinazione EC/bazedoxifene può essere somministrata con o senza cibo2.

Efficacia clinica

Gli estrogeni sistemici sono il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori della menopausa: riducono le vampate di calore del 50-100% nell’arco di quattro settimane3.Tuttavia le donne con utero intatto e in terapia con estrogeni sistemici dovrebbero assumere anche un progestinico per via orale, per ridurre il rischio di sviluppare un’iperplasia endometriale o un adenocarcinoma. L’aggiunta di un pro-gestinico però può, a sua volta, causare sanguinamento vaginale irregolare, aumento della densità della mammella e del dolore mammario ed è stato anche associato ad un aumentato rischio di cancro della mammella invasivo e di eventi tromboembolici 2,3.

Il bazedoxifene è stato associato agli estrogeni in base all’ipotesi che, agendo come antagonista del recettore degli estrogeni nell’utero, inibisca gli effetti avversi degli estrogeni sull’endometrio e sul tessuto mammario, senza presentare gli effetti avversi dei progestinici2.

La maggior parte delle evidenze sull’efficacia e la sicurezza della combinazione EC/bazedoxifene nel trattamento dei sintomi menopausali proviene da una serie di studi clinici multicentrici, di fase 3, randomizzati e controllati, noti con l’acronimo SMART (Selective estrogens, Management And Response to Therapy) (Tabella 1)4,8.

Gli studi, della durata da 12 settimane a 2 anni e che hanno coinvolto quasi 6.400 donne non isterectomizzate in postmenopausa, hanno valutato l’effetto di varie dosi dell’associazione EC/bazedoxifene su endometrio, vampate di calore, sintomi vaginali o osteoporosi. Due di questi studi hanno previsto come confronto attivo: raloxifene o un’associazione estrogeno-progestinico.

Sulla base delle evidenze disponibili è emerso che i due dosaggi dell’associazione EC/bazedoxifene (0,45mg/20mg e 0,625mg/20mg) sono risultati superiori (con differenze statisticamente significative) rispetto al placebo nel trattamento delle vampate di calore, ma non nel trattamento dei sintomi vulvovaginali. Tra i due dosaggi non è stata dimostrata una efficacia superiore del dosaggio più alto rispetto a quello più basso, pertanto la domanda di immissione in commercio per l’associazione precostituita EC/bazedoxifene 0,625mg/20mg è stata ritirata. Dalle evidenze sul trattamento delle vampate di calore, provenienti dall’unico studio di fase 2, dallo studio SMART-58 e dal confronto con lo studio HOPE9 (che ha valutato differenti dosaggi di EC e EC/medrossiprogesterone acetato), è emerso che l’efficacia degli estrogeni risulta ridotta nella combinazione con bazedoxifene rispetto a quella con progestinici, ma tale riduzione non è stata al momento quantificata. La ditta fa presente che tale riduzione di efficacia è però bilanciata dalla maggior tollerabilità in termini di minor dolore mammario, di miglior profilo di sanguinamento e di mancanza di effetto sulla densità mammaria2.Tuttavia il CHMP dell’EMA ha concluso che l’impiego di Duavive® deve essere limitato alle pazienti che non possono assumere progestinici.

I risultati negativi degli studi che hanno valutato gli effetti sulla densità minerale ossea8 hanno portato la ditta al ritiro della domanda di autorizzazione del farmaco nel trattamento dell’osteoporosi.

Effetti indesiderati

L’evento avverso più comunemente segnalato è stato il dolore addominale, che si è presentato in oltre il 10% delle pazienti partecipanti agli studi clinici. Altri effetti indesiderati classificati come comuni (incidenza ≥1/100; <1/10) sono stati: candidiasi vulvovaginale, costipazione, nausea, diarrea, spasmi muscolari e aumento dei trigliceridi ematici. Il tromboembolismo venoso è stato classificato come effetto indesiderato serio raro (≥1/10.000; <1/1.000)10.

Nel corso degli studi clinici l’associazione EC/bazedoxifene non ha causato sanguinamento vaginale, aumento della densità mammaria e dolore mammario.

Gli eventi tromboembolici, cardiovascolari, cerebrovascolari e i tumori sono effetti indesiderati di classe degli estrogeni e dei SERM. Considerando il numero di donne esposte, l’assenza di dati sulle donne più anziane (>75 anni) e la durata della terapia (il più lungo follow-up è di 2 anni), i dati di sicurezza attualmente disponibili sulla combinazione EC/bazedoxifene non permettono di valutare se l’incidenza di questi eventi rari è aumentata nelle donne trattate con EC/bazedoxifene rispetto al placebo o ai dati storici dell’associazione EC/MPA2,3.

Avvertenze

L’associazione EC/bazedoxifene non deve essere prescritta a donne con sanguinamento genitale non diagnosticato, iperplasia endometriale non trattata, disordini trombofilici noti (per es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina) o con anamnesi di carcinoma endometriale o mammario pregresso o in corso, con disordini tromboembolici venosi o arteriosi o con patologie epatiche10.

Il farmaco dovrebbe essere usato con cautela nelle donne con fibromi uterini, endometriosi, ipertensione, disordini epatici, diabete mellito, colelitiasi, emicrania, epilessia, asma o otosclerosi, e in quelle con anamnesi di iperplasia endometriale o con fattori di rischio per disordini tromboembolici (per es. lupus eritematoso sistemico, obesità, tumore) o con tumori estrogeni-dipendenti10.

Donne con ipertrigliceridemia o con familiarità per ipertrigliceridemia dovrebbero essere monitorate durante il trattamento e comunque tutte le donne in trattamento con EC/bazedoxifene dovrebbero monitorare annualmente i livelli di trigliceridi sierici11. Altri rischi potenziali identificati dall’EMA includono l’uso in donne con fattori di rischio cardiovascolare o con anamnesi di malattia cardiovascolare o in quelle con anamnesi tumorale11.

L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

Interazioni

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni vengono parzialmente metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, incluso il CYP3A4. Pertanto la somministrazione concomitante di un inibitore o di un induttore del CYP3A4 può, rispettivamente, aumentare o ridurre le concentrazioni sieriche dell’ormone10. L’aumento delle concentrazioni sieriche di estrogeni potrebbe aumentare i rischi associati alla terapia estrogenica, compreso il tromboembolismo venoso.

Il bazedoxifene viene metabolizzato da enzimi uridin difosfato glucuronosiltransferasici (UGT) nel tratto intestinale e nel fegato; gli induttori dell’UGT (es. rifampicina) potrebbero ridurre le concentrazioni sieriche di bazedoxifene, con possibile aumento del rischio di iperplasia endometriale10.

Costi

Il costo di un trattamento di 28 giorni con l’associazione EC/bazedoxifene 0,45mg/20mg (Duavive®) è di 32,20€, rispetto ai 18,61€ con raloxifene 60mg (Evista®). Non risultano più in commercio farmaci con combinazioni fisse EC/MPA12.

Bibliografia

1. Mirkin S, Komm BS. Tissue-selective estrogen complexes for postmenopausal women. Maturitas 2013; 76: 213-20.

2. EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2014. Assessment report: Duavive. Procedure No. EMEA/H/C/002314/0000, 23 October 2014. EMA/CHMP/383987/2014. Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso 10/08/2017).

3. Drugs for Menopausal Symptoms. Med Lett Drugs Ther 2016; 58: 142-5. .

4. Lobo RA, Pinkerton JV, Gass ML, et al. Evaluation of bazedoxifene/conjugated estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on metabolic parameters and overall safety profile. Fertil Steril 2009; 92: 1025-38.

5. Pinkerton JV, Utian WH, Constantine GD, et al. Relief of vasomotor symptoms with the tissue-selective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens: a randomized, controlled trial. Menopause 2009; 16: 1116-24.

6. Utian W, Yu H, Bobula J, et al. Bazedoxifene/conjugated estrogens and quality of life in post-menopausal women. Maturitas 2009; 63: 329-35.

7. Kagan R, Williams RS, Pan K, et al. A randomized, placebo- and active-controlled trial of bazedoxifene/conjugated estrogens for treatment of moderate to severe vulvar/vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause 2010; 17: 281-9.

8. Pinkerton JV, Harvey JA, Lindsay R, et al. Effects of bazedoxifene/conjugated estrogens on the endometrium and bone: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-98.

9. Utian WH, Shoupe D, Bachmann G, et al. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril 2001; 75: 1065-79.

10. DUAVIVE 0,45 mg/20 mg compresse a rilascio modificato. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso 10/08/2017).

11. EMA, Dicembre 2014. Summary of the risk management plan (RMP) for Duavive (conjugated oestrogens / bazedoxifene). EMA/679870/2014 Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso 10/08/2017).

12. CFP Compendio Farmaceutico FARMADATI Italia (ultimo accesso 19/09/2017).