200 anni di Malattia di Parkinson

“An Essay on the Shaking Palsy”¹: il sapere antico dell’antica pubblicazione su quella che sarebbe poi stata denominata Malattia di Parkinson (MP)² merita senz’altro di aprire questo aggiornamento-riflessione-proposta che si pone in stretta continuità, per contenuto e metodo di presentazione, con un precedente contributo presentato su queste pagine³. Al di là della celebrazione del bicentenario, una messa a punto a così breve distanza di tempo è specificamente utile per una verifica-conferma dei dati epidemiologici di fondo, e soprattutto per un confronto con i recenti indirizzi istituzionali relativi al monitoraggio di questa popolazione-patologia.
La MP rimane la seconda più comune malattia neurodegenerativa al mondo e la sua prevalenza risulta in costante aumento in relazione all’invecchiamento della popolazione. L’epidemiologia descrittiva conferma ampia variabilità tra gli studi pubblicati. Come valori indicativi di incidenza annuale media standardizzata per età la review di Ascherio et al.⁴ indica, per i Paesi industrializzati, un valore di 14/100.000 per la popolazione generale e di 160/100.000 per la popolazione ultra65enne con un rischio maggiore per il sesso maschile (2% vs 1,3%). Ampia variabilità mostrano i dati di prevalenza della malattia nei diversi Paesi e continenti con valori tra i 100 – 250/100.000 per la popolazione generale del Nord America e Europa.
Per quanto riguarda la situazione italiana, un riferimento “istituzionale” di rilievo lo troviamo nel Piano Nazionale della Cronicità del 15 settembre 2016⁵ che stima circa 230.000 persone affette da MP, mentre a livello mediatico la stampa riporta dati di prevalenza ancora più elevata.
La presentazione del Piano Nazionale della Cronicità merita qualche approfondimento.

Il documento si compone di due parti: la prima recante gli indirizzi generali per la cronicità e la seconda che contiene approfondimenti su patologie con caratteristiche e bisogni assistenziali specifici. Infatti nella seconda parte il Piano individua un primo elenco di patologie croniche, tra cui MP e Parkinsonismi, per la maggior parte delle quali al momento non esistono atti programmatori specifici a livello nazionale, e riconferma, semmai fosse necessario, la rilevanza epidemiologica, la gravità, l’invalidità, il peso assistenziale ed economico, la difficoltà di diagnosi e di accesso alle cure.
Un ulteriore contributo di rilievo, dalla Direzione Nazionale della Programmazione Sanitaria, è fornito dalla recente presentazione del Nuovo sistema di garanzia (NSG) dei Livelli Essenziali di Assistenza che, al di là degli obiettivi generali e specifici di confronto tra i diversi modelli assistenziali, fornisce importanti indicazioni operative e metodologiche sul Monitoraggio e Valutazione dei Percorsi Diagnostico-Terapeutico Assistenziali (PDTA) (ver.9 del 28 settembre 2017)⁶.
Sulla base delle esperienze sviluppate in ambito regionale e nazionale il documento indica e propone una metodologia condivisa che permetta, tra l’altro, di⁶:
 

L’applicazione della suddetta metodologia si basa su tre assunti iniziali⁶.

 

1. La fonte dei dati è costituita dagli archivi sanitari elettronici amministrativi:
a. anagrafe assistiti
b. farmaceutica territoriale
c. distribuzione diretta dei farmaci
d. schede di dimissione ospedaliera (SDO)
e. accessi ai servizi di Emergenza-Urgenza e Pronto soccorso (EMUR-PS)
f. prescrizioni di visite specialistiche o di procedure diagnostiche (Specialistica)
g. esenzioni dal pagamento del ticket per qualsiasi motivazione (Esenzioni).

2. Interconnessione (record-linkage) delle diverse fonti di dati sul singolo assistito allo scopo di ricostruire il follow-up del paziente attraverso i diversi accessi ai servizi e strutture sanitarie;

3. Valutazione, a livello regionale, di indicatori (di processo e di esito) secondo le indicazioni del documento per condivisione e confronto a livello nazionale.

Ulteriori e rilevanti contributi metodologici del documento⁶ sono forniti nella sezione “Definizioni utilizzate” e nella presentazione di un “Indice di Complessità Clinica” che, pesando adeguatamente l'esposizione a determinate categorie di farmaci e cause di ricovero, fornisce uno score di gravità-complessità per ciascun assistito. Tale Indice, come proxy di gravità-complessità, viene proposto sia per il risk adjustment nella valutazione degli indicatori di esito e dell’associazione tra processo ed esito, sia per definire valori-soglia in grado di indentificare sotto-popolazioni con differenti profili di gravità.
Le due sezioni che seguono, saranno dunque dedicate rispettivamente ad un aggiornamento sulla clinica e le strategie terapeutiche, e ad una rilettura in termini di epidemiologia assistenziale delle possibilità concrete con cui monitorare e valutare i PDTA, a partire da metodologia di uso integrato di dati correnti, ormai ben validata proprio dal nostro gruppo^3,7,8.

2. Malattia di Parkinson: decorso e opzioni terapeutiche
La MP viene spesso descritta, nella normale pratica clinica, come una sindrome delle più complesse. Infatti altre malattie possono manifestare sintomi di tipo parkinsoniano, rendendo frequentemente difficoltosa la diagnosi differenziale con la MP. Queste condizioni, genericamente note come Parkinsonismi, contemplano sia patologie di tipo neurodegenerativo (Parkinsonismi Atipici quali ad esempio Atrofia Multi Sistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico Basale, Demenza Fronto Temporale) che patologie secondarie ad altre condizioni (vascolari, iatrogene, neoplastiche, ecc…).
I criteri diagnostici per la MP sono stati recentemente ampliati e ai classici sintomi motori (tremore a riposo, bradicinesia, rigidità, instabilità posturale) si sono aggiunti sintomi non motori quali: anosmia, stipsi, disturbi comportamentali nella fase REM del sonno che possono spesso precedere la comparsa dei classici sintomi motori. Inoltre depressione, ansietà, apatia, disordini del ciclo sonno veglia, disturbi urinari e altri ancora sono oramai riconosciuti come parte del complesso sintomatologico della MP. Particolarmente invalidanti sono inoltre da menzionare: disturbi cognitivi e demenza, ipofonia e disartria, ipersalivazione e disturbi della deglutizione, disturbo del controllo degli impulsi e più raramente sintomi psicotici. Con il progredire della malattia il quadro invalidante è ulteriormente aggravato da fenomeni di fluttuazione motoria e comparsa di discinesie.

La Tabella 1 ripropone sinteticamente i principali aspetti su decorso e opzioni terapeutiche sia tradizionali che innovative⁹.
L’accurata semplificazione proposta identifica 5 fasi correlate temporalmente con indicazione delle possibili opzioni farmacologiche, chirurgiche e riabilitative attualmente disponibili:  

2.1. Fase precoce, sintomi di esordio e diagnosi
La diagnosi è tuttora essenzialmente clinica e si perfeziona con l’osservazione della risposta alla terapia, principalmente incentrata sull’uso di levodopa e agonisti dopaminergici. In fase precocissima può essere indicata la monoterapia con inibitori delle MAO-B (Figura 1) altrimenti impiegati in associazione ai precedenti. La diagnosi si avvale di metodiche di imaging come TC e RM per un supporto diagnostico differenziale (risultano sostanzialmente normali nella MP). La SPECT cerebrale con marcatore recettoriale (DaT scan) ha un ruolo nella diagnosi nei casi con quadro clinico atipico e risposta alla terapia insoddisfacente. Diagnosi differenziale va posta con i parkinsonismi sia sintomatici (iatrogeni da neurolettici, gastrocinetici e calcioantagonisti) sia primitivi su base degenerativa come la Paralisi Sopranucleare Progressiva, l’Atrofia Multisistemica, la Sindrome Cortico-Basale e la Malattia da Corpi di Lewy diffusi. In quest’ultima ai sintomi motori si associa precocemente, entro un anno, la demenza, mentre nella MP la demenza può associarsi tardivamente all’incirca nel 40% dei casi¹⁰.

2.2. Fluttuazioni motorie
Quasi tutti i pazienti poi mostrano una progressione di malattia con fenomeni di fluttuazione quotidiana dei sintomi che richiedono frequenti riaggiustamenti della posologia e delle modalità di somministrazione della terapia farmacologica con eventuale associazione con inibitori delle COMT¹⁰.

2.3. Discinesie
L’ulteriore progressione della malattia è segnata dalla comparsa di movimenti involontari (discinesie) e più marcata instabilità posturale con elevato rischio di cadute. Lo schema presentato in Figura 1 propone l’indicazione all’introduzione di amantadina e, più recentemente, per casi selezionati, l’infusione di levodopa con gel intestinale (dopo applicazione di PEG-J con prolungamento digiunale) o apomorfina sottocute.
In presenza di insoddisfacente risposta alla terapia farmacologica, in casi selezionati, può essere indicata la terapia chirurgica; circa il 5-10% dei pazienti con MP sono candidabili all’intervento chirurgico di posizionamento di stimolatori cerebrali profondi (Deep Brain Stimulation).Tale metodica riesce a restituire un buon controllo dei sintomi a pazienti in fase avanzata e con qualità di vita compromessa da fluttuazioni motorie, discinesie, acinesia notturna, effetti collaterali legati ai farmaci dopaminergici¹⁰.

2.4. Comparsa di sintomi resistenti alla terapia
2.5. Comparsa e progressione di sintomi disabilitanti resistenti alla terapia.
Le ultime due fasi, sinteticamente presentate in Figura 1, sono caratterizzate dall’introduzione o proseguimento di terapie sintomatiche (antidepressivi, antipsicotici o inibitori delle colinesterasi), spesso utilizzate solo a scopo palliativo. In tali fasi avanzate o molto avanzate di malattia l’Autore⁹ avverte che interventi straordinari (infusione di levodopa con pompa intestinale o Deep Brain Stimulation) non dovrebbero essere proposti ma possono essere continuati se già presenti. In presenza di disabilità resistente ai trattamenti farmacologici trova indicazione anche una possibile semplificazione alla monoterapia con levodopa (Figura 1)⁹.
L’esercizio fisico, la riabilitazione motoria e posturale, la logopedia per la fonazione e deglutizione, la riabilitazione cognitiva, la terapia occupazionale, il supporto psicosociale, affiancano la tradizionale terapia farmacologica e chirurgica e hanno dimostrato significativo impatto su disabilità e qualità di vita del paziente e del/i caregiver e, come mostrato in Figura 1 si estendono per tutta la durata di malattia.

3. Malattia di Parkinson e database amministrativi regionali: esplorazione di possibili indicatori di processo e di esito
L’utilizzo routinario in Puglia dei database amministrativi per finalità legate alla valutazione della domanda e dell’offerta sanitaria, alla valutazione d’impatto di specifici percorsi di cura, alla stratificazione del profilo di rischio clinico della popolazione ed alla individuazione di coorti particolarmente fragili e multiproblematiche, ha portato allo sviluppo e standardizzazione di metodiche di acquisizione, integrazione ed elaborazione dati con la costruzione di una vera e propria Banca Dati Assistiti (BDA), la cui produzione annuale è stata recepita dalla autorità regionali come strumento di rilevante utilità nella programmazione sanitaria.
Nello specifico, la Malattia di Parkinson, in quanto patologia invalidante ad alto consumo di risorse sanitarie, rappresenta un modello esemplare di monitoraggio sia in termini epidemiologici che nella valutazione dei percorsi diagnostico terapeutici attuali e di successiva implementazione.
L’analisi qui proposta mira a mettere in luce l’utilità dei database amministrativi nel delineare il quadro clinico-assistenziale dell’intera popolazione regionale affetta da MP. Questa analisi esemplificativa ha consentito di evidenziare la polivalenza dei database amministrativi nell’investigare diversi aspetti di tale patologia, proponendosi come obiettivi:

1) la descrizione del profilo epidemiologico della popolazione pugliese affetta da MP;
2) delineare il profilo di rischio clinico di tale popolazione anche per sotto-coorti;
3) definire possibili indicatori di processo ed esito.

3.1. Aspetti metodologici
È stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo sui dati delle 6 ASL della regione Puglia (dal 2002 al 2016). I database amministrativi utilizzati − già integrati nella BDA della Regione Puglia attraverso procedure anonimizzate di record-linkage − sono stati i seguenti:
– Anagrafe Assistiti Regionale (AAR)
– Prescrizioni Farmaceutiche (PF)
– Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO)
– Mobilità passiva
– Esenzioni per patologia (EP)
– Schede di mortalità (SM)
La coorte di soggetti affetti da morbo di Parkinson è stata individuata nel periodo compreso tra il 01/01/2003 e il 31/12/2015 in modo da avere per tutti i soggetti almeno un anno di follow-up e almeno un anno precedente alla data di ingresso nella coorte (database amministrativi dal 2002 al 2016).

La selezione degli assistiti affetti da morbo di Parkinson è stata effettuata in base alla presenza dei seguenti criteri:

La data minore tra quelle individuate da questi criteri è stata considerata come data indice; il periodo precedente l’inclusione dello studio è stato utilizzato per caratterizzare la popolazione al baseline, mentre quello successivo come follow-up per gli end-point in studio.
Le caratteristiche al baseline considerate sono state: età, sesso, terapia farmacologica in atto, presenza di complicanze/comorbilità associate al MP (individuando, attraverso la codifica ICD9-CM delle diagnosi contenute nelle SDO, le patologie elencate in Tabella 1), definizione del grado di complessità/gravosità complessiva dei diversi soggetti attraverso l’utilizzo di sistemi di stratificazione del rischio clinico quali l’Indice di Comorbilità di Charlson (ICC) ed il DDCI^{11, 12}.
La finalità principale dello studio è stata quella di fornire e verificare dati aggiornati di incidenza e prevalenza, standardizzati per età e sesso, del MP nella regione Puglia. In considerazione delle note difficoltà diagnostiche e per una migliore e più completa conoscenza del problema Parkinson in Puglia, i dati di prevalenza e incidenza sono stati calcolati nelle seguenti due coorti:

Come finalità secondarie, sono stati valutati e descritti possibili indicatori di processo e di esito quali il numero totale di ricoveri, il tempo al ricorso alla prima ospedalizzazione per qualsiasi causa e per complicanze/comorbilità associate al MP, la mortalità ed il consumo di risorse sanitarie dirette.

3.2. Dall’epidemiologia d’incidenza-prevalenza alla lettura epidemiologica della storia assistenziale delle popolazioni.
Nel periodo dal 01 gennaio 2003 al 31 dicembre 2015 sono stati individuati complessivamente n. 23.911 soggetti affetti da MP e Parkinsonismi. La distribuzione negli anni in relazione alla prima comparsa nei database amministrativi non ha dimostrato differenze significative (Tabella 2).
In Tabella 3 sono mostrate le distribuzioni della coorte complessiva per:
– sesso ed età (M 51,2%; età media alla data indice 76,1 ± 10,6 anni);
– ASL di residenza;
– presenza di complicanze e/o comorbilità al baseline (ovvero prima della data indice di inclusione nella coorte);
– stratificazione per classi di rischio clinico sulla base dell’Indice di esposizione ai farmaci (DDCI) e dell’Indice di Comorbilità di Charlson (ICC);
– presenza di terapie correlate alla MP prima della data indice.

Utilizzando i dati disponibili dell’anno più recente si sono calcolati i tassi di prevalenza ed incidenza della Coorte complessiva (MP e Parkinsonismi) standardizzati per età e sesso sulla popolazione residente ISTAT al 01/01/2016. Selezionando la popolazione vivente al 01/01/2016, si sono individuati 9.950 soggetti con presenza di codici correlati alla patologia di interesse, dimostrando un tasso standardizzato regionale di prevalenza pari a 290,9 casi per 100.000 residenti ed un tasso di incidenza nel corso del 2015 pari a 43,0 nuove diagnosi per 100.000 residenti, con qualche differenza di distribuzione tra le diverse ASL regionali di apparenza (Tabelle 4.1 e 5.1). Tali tassi sono in linea con analoghe e recenti analisi epidemiologiche relative alla MP nei Paesi europei, allineandosi ai risultati ottenuti anche in un ampio studio condotto sui database relativi alle assicurazioni sanitarie condotto in Francia nel 2015¹³.
Come anticipato per verifica e completezza dell’indagine, i tassi standardizzati di prevalenza e incidenza sono stati ricalcolati anche per la Coorte selettiva, ristretta ai pazienti con solo codice ICD 9 CM 332.0 più specifico per MP, rilevando un tasso standardizzato regionale di prevalenza pari a 194,3 casi per 100.000 residenti ed un tasso di incidenza nel corso del 2015 pari a 26,4 nuove diagnosi per 100.000 residenti (Tabelle 4.2 e 5.2).

Al momento dell’inclusione nella coorte (data indice) trattandosi essenzialmente di pazienti già ospedalizzati (intercettati dall’archivio storico delle SDO), la popolazione risultava essere altamente complicata, presentando sia un'alta frequenza di complicanze/comorbilità associabili alla MP e Parkinsonismi − tra le quali spicca la frequenza di pregressi traumatismi maggiori (nel 20,9% dei casi), ricoveri in riabilitazione (nel 9,8%), occlusioni intestinali (3,3%) e infezioni complicate delle vie urinarie (3,0%), nonché la frequente associazione con demenze (12,9% dei casi) − sia alti valori nel punteggio dell’indice di Charlson e del DDCI – indicativi della frequente presenza di comorbilità che aggravano la già alta complessità e fragilità clinica dei soggetti affetti da MP e Parkinsonismi (Tabella 3). Questa complessità clinica e gravosità assistenziale è testimoniata dall’alta percentuale di decessi (pari al 58,4% della popolazione affetta), nonché dall’elevato tasso di ospedalizzazione (il numero medio di ospedalizzazioni nel corso del follow-up è stato di 0,56 per persona/anno), dall’alta spesa sanitaria diretta sia nell’analisi dei costi ospedalieri (in media 1.991,5 euro per persona/anno) che farmaceutici (in media 2.619,9 euro per persona/anno), nonché dall’alta incidenza di nuove complicanze strettamente correlabili con il progressivo peggioramento della malattia durante il periodo di follow-up (Tabella 6).
Ulteriori evidenze sulla particolare gravità/gravosità della popolazione esaminata sono infine mostrate nella successiva Tabella 7 attraverso:

– un’analisi multivariata di Cox tempo-dipendente, su end-point quali il decesso e il tempo alla prima ospedalizzazione. Età, sesso maschile, gravità clinica al baseline, valutata sia come DDCI che come presenza di Parkinson con complicazioni già all’epoca di inclusione nella coorte, aumentano in modo significativo il rischio di decesso nel periodo di follow up (di circa 51 mesi in media), come indicato dai valori di HR nella Tabella 7a, mentre una maggiore gravità clinica valutata con indice di Charlson (ICC) risulta altamente predittiva sull’end-point Prima ospedalizzazione (Tabella 7a);

– un’analisi multivariata di regressione logistica su end-point quali la riospedalizzazione precoce entro 30 giorni e la comparsa di complicanze e/o comorbilità, mostrano nuovamente il valore predittivo dell’indice di Charlson e, ovviamente, la presenza di Parkinson con complicazioni già al baseline (Tabella 7b).

Inoltre, analizzando le prescrizioni farmaceutiche, si è potuto descrivere la terapia, correlata alla MP, in atto nell’anno indice, ovvero l’anno di inclusione nella coorte, e confrontare l’andamento prescrittivo nel periodo temporale considerato (dal 2003 al 2015).

I risultati hanno messo in luce come i farmaci più prescritti siano la Levo- o Melevo-DOPA (oltre il 55,0%), gli agonisti della DOPA (intorno al 35%) e gli anticolinergici (intorno al 12%); mentre una percentuale non trascurabile di soggetti (10,8%) risulta essere in terapia con inibitori della MAO-B. L’uso di farmaci di più recente introduzione risulta essere ancora minoritario, infatti gli inibitori delle COMT (4,4%) risultano essere prescritti ad una coorte selezionata di pazienti (Tabella 3). L’analisi annualizzata delle prescrizioni farmacologiche mette in evidenza come vi sia un costante aumento del ricorso a Levo- Melevo-DOPA ed a inibitori della MAO nel corso del tempo, mentre il numero di soggetti per i quali non risulta esserci alcuna prescrizione di farmaci antiparkinsoniani risulta in costante diminuzione, passando dal 35,1% del 2003 al 21,3% del 2015 (Figura 2, andamento annuale nella coorte selettiva ovvero pazienti con codice più specifico per MP). L’analisi annualizzata delle prescrizioni farmacologiche sulla coorte complessiva (dati non mostrati) non mostra differenze significative rispetto a quanto mostrato in Figura 2. Marginale appare ancora attualmente l’utilizzo di metodiche terapeutiche maggiormente invasive come il posizionamento di neurostimolatore intracranico profondo o l’infusione intraduodenale di levo- e carbi-DOPA che risulta in atto rispettivamente in 113 (0,5%) e 77 (0,3%) soggetti (Tabella 6).
 

4. Conclusioni – Prospettive
La situazione che si è venuta delineando nelle pagine precedenti può e deve essere ricollocata nel quadro più generale dei bisogni (oggi centrali in termini di salute pubblica, e di responsabilità-intelligenza professionale) di assistenza integrata per popolazioni croniche, complesse, fragili (per età e/o per non autonomia funzionale).
La minore frequenza quantitativa della MP rispetto a BPCO e diabete non ne diminuisce l’importanza, anzi, in un certo senso, ne accentua la rilevanza da un punto di vista di diritti assistenziali: ogni medico può farsi carico più responsabilmente della implementazione di quelle raccomandazioni che sopra si sono ricordate, specie per lo stretto collegamento necessario nel verificare la corrispondenza tra compliance con PDTA, ed esiti soddisfacenti in termini di benefici raggiunti, e di effetti collaterali minimizzati.
Il largo spazio assegnato, in un contributo di aggiornamento, ai profili epidemiologico-assistenziali ottenibili con i dati esistenti a livello amministrativo (e perciò aggiornabili, e sempre meglio focalizzati su gruppi a rischio per sorvegliarne l’evoluzione, praticamente in tempo reale), mira a sottolineare la criticità più di fondo per una patologia debilitante come la MP: quella di assicurare un’attenzione complessiva e permanente di cura. Le novità farmacologiche e le tecniche di stimolazione profonda (queste ultime ancora in cerca di un loro spazio preciso, quali-quantitativo) saranno sempre una delle componenti di cui valutare impatto ed outcome nelle storie individuali, e delle popolazioni.