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Vemlidy – Gilead Sciences International Ltd.
30 cpr da 25 mg € 715
Classe di rimborsabilità: C (nn) dedicata ai farmaci non ancora valutati ai fini della rimborsabilità.
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – infettivologo, gastroenterologo pediatra e internista (RNRL).
Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale.
Indicazioni terapeutiche: trattamento dell’epatite B cronica in adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 35 kg).
Proprietà farmacologiche
Tenofovir alafenamide fumarato (TAF) è un antivirale inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa. È un profarmaco, precursore fosfonoamidato che viene convertito a tenofovir negli epatociti primari dalla carbossilesterasi 1, per poi essere fosforilato a tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione del virus dell’epatite B (HBV) tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa dell’HBV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti del virus dell’epatite B e del virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2)1.
L’epatite B cronica è un’infezione persistente da HBV rilevabile dalla presenza degli antigeni di superficie dell’HBV (HBsAg) nel siero per più di 6 mesi. A livello mondiale si stima che circa 240 milioni siano affetti da virus dell’epatite B2,3. Nel corso degli anni si è assistito tuttavia ad un decremento dei pazienti affetti da epatite B cronica in seguito ai programmi di vaccinazione4, anche se i movimenti migratori stanno modificando la prevalenza e l’incidenza in diversi paesi europei. In questi pazienti il rischio di complicanze nel corso della vita, compreso il carcinoma epatocellulare e la cirrosi, è di circa il 15-40%5,6. Rappresenta inoltre la quindicesima causa di decesso e la seconda causa di morte per tumore7. L’obiettivo principale della terapia farmacologica è rappresentato dalla riduzione della mortalità e dal miglioramento della qualità di vita prevenendo la progressione della malattia e, di conseguenza, lo sviluppo dell’epatocarcinoma. Questo obiettivo può essere perseguito grazie al controllo della replicazione virale.
Secondo le più recenti linee-guida, per questi pazienti3,8 esistono solo 3 opzioni terapeutiche di prima linea: il Peg Interferone (Interferone pegilato alfa-2a), a somministrazione sottocutanea e di durata definita di 48 settimane, e gli antivirali ad azione diretta, entecavir e tenofovir disoproxil fumarato (TDF), a somministrazione orale, ben tollerati, senza problema di resistenza farmacologica, ma con lo svantaggio di dover proseguire la terapia per tempo indefinito. Il TAF si aggiunge a questa lista nelle più recenti raccomandazioni3.
Rispetto al TDF, il TAF ha una maggiore stabilità plasmatica che determina un rilascio più efficiente del farmaco negli epatociti e di conseguenza permette di essere utilizzato ad un dosaggio decisamente inferiore con una minore concentrazione plasmatica di tenofovir.
Tenofovir alafenamide fumarato (TAF) è un antivirale inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa. È un profarmaco, precursore fosfonoamidato che viene convertito a tenofovir negli epatociti primari dalla carbossilesterasi 1, per poi essere fosforilato a tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione del virus dell’epatite B (HBV) tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa dell’HBV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti del virus dell’epatite B e del virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2)1.
L’epatite B cronica è un’infezione persistente da HBV rilevabile dalla presenza degli antigeni di superficie dell’HBV (HBsAg) nel siero per più di 6 mesi. A livello mondiale si stima che circa 240 milioni siano affetti da virus dell’epatite B2,3. Nel corso degli anni si è assistito tuttavia ad un decremento dei pazienti affetti da epatite B cronica in seguito ai programmi di vaccinazione4, anche se i movimenti migratori stanno modificando la prevalenza e l’incidenza in diversi paesi europei. In questi pazienti il rischio di complicanze nel corso della vita, compreso il carcinoma epatocellulare e la cirrosi, è di circa il 15-40%5,6. Rappresenta inoltre la quindicesima causa di decesso e la seconda causa di morte per tumore7. L’obiettivo principale della terapia farmacologica è rappresentato dalla riduzione della mortalità e dal miglioramento della qualità di vita prevenendo la progressione della malattia e, di conseguenza, lo sviluppo dell’epatocarcinoma. Questo obiettivo può essere perseguito grazie al controllo della replicazione virale.Secondo le più recenti linee-guida, per questi pazienti3,8 esistono solo 3 opzioni terapeutiche di prima linea: il Peg Interferone (Interferone pegilato alfa-2a), a somministrazione sottocutanea e di durata definita di 48 settimane, e gli antivirali ad azione diretta, entecavir e tenofovir disoproxil fumarato (TDF), a somministrazione orale, ben tollerati, senza problema di resistenza farmacologica, ma con lo svantaggio di dover proseguire la terapia per tempo indefinito. Il TAF si aggiunge a questa lista nelle più recenti raccomandazioni3.
Rispetto al TDF, il TAF ha una maggiore stabilità plasmatica che determina un rilascio più efficiente del farmaco negli epatociti e di conseguenza permette di essere utilizzato ad un dosaggio decisamente inferiore con una minore concentrazione plasmatica di tenofovir.
Efficacia clinica
La sicurezza e l’efficacia di TAF sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, di non inferiorità, di fase III di 48 settimane condotti su circa 1.300 pazienti affetti da infezione cronica da epatite B sia naïve al trattamento che già trattati in precedenza.
Parametri di efficacia
L’endpoint primario in entrambi gli studi era rappresentato dalla percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL.
- STUDIO 1089
Lo studio prevedeva il reclutamento di pazienti con epatite B cronica HBeAg-negativi che sono stati randomizzati a ricevere 25 mg/die di TAF (N=285) o 300 mg/die di TDF (N=140).I pazienti avevano in media 46 anni, il 61% era di sesso maschile, e nel 24%, 38% e 31%, rispettivamente, presentava HBV di genotipo B, C e D. Circa il 20% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento con farmaci analoghi nucleosidici o nucleotidici.Al termine delle 48 settimane di trattamento, TAF è risultato non inferiore rispetto al suo comparatore per quanto riguarda l’endpoint primario. In particolare, raggiungevano livelli di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL il 94% dei pazienti trattati con TAF (268 su 285 pazienti) e il 93% di coloro che sono stati trattati con TDF (130 su 140 pazienti) (p=0,47). La differenza tra i trattamenti era pari a 1,8% (IC 95% da -3,6% a 7,2%).L’elevato tasso di soppressione virale è stato mantenuto anche dopo 96 settimane di trattamento: nei pazienti HBeAg-negativi il 90% con TAF e il 91% con TDF (p=0,84)10.
Il tasso di perdita di HBeAg alla 48a e alla 96a settimana, nei pazienti HBeAg-negativi, è risultato simile nei due bracci di trattamento (48a settimana: 14% e 12% per TAF e TDF rispettivamente; 96a settimana: 22% e 18%).
- STUDIO 11011
Lo studio ha reclutato pazienti HBeAg-positivi. Tali pazienti sono stati randomizzati (rapporto 2:1) a ricevere 25 mg/die di TAF (N=581) o 300 mg/die di TDF (N=292).L’età media era di 38 anni, il 64% era di sesso maschile e nel 17%, 52% e 23%, rispettivamente, il genotipo HBV era di tipo B, C e D. Un quarto dei pazienti arruolati aveva assunto in precedenza un trattamento con farmaci analoghi nucleosidici o nucleotidici. Anche in tale studio, TAF si è dimostrato non inferiore a TDF per quanto riguarda la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL; nello specifico, tali livelli venivano raggiunti dal 64% dei pazienti trattati con TAF (371 su 581) e dal 67% dei pazienti trattati con TDF (195 su 292) (p=0,25), con una differenza di -3,6% (IC 95% da -9,8% a 2,6%). Il dato dopo 96 settimane di trattamento era pari al 73% dei pazienti HBeAg-positivi trattati con TAF e al 75% di coloro che avevano assunto TDF (p=0,47)12. Nei pazienti HBeAg-positivi, il tasso di perdita di HBeAg alla 48a settimana si è verificato nell’1% nei pazienti trattati con TAF e in una quota inferiore all’1% nei pazienti trattati con TDF. Tali percentuali si mantenevano anche alla 96a settimana. I pazienti assegnati al trattamento con TAF hanno anche evidenziato un tasso maggiore di normalizzazione dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) sierica, che rappresentava un ulteriore endpoint di efficacia, ma solo per l’analisi che ha incluso la popolazione con ALT al basale al di sopra del limite superiore della norma dell’American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (>30 U/L per gli uomini e >19 U/L per le donne).
Parametri di sicurezza
Gli endpoint di sicurezza hanno incluso sia i cambiamenti rispetto al basale della densità minerale ossea (BMD-bone mineral density) a livello dell’anca e della colonna vertebrale, sia i cambiamenti rispetto al basale della creatinina sierica e del eGFR (velocità stimata di filtrazione glomerulare).
Nei due studi registrativi TAF ha determinato una riduzione percentuale minore rispetto a TDF nella BMD sia a livello dell’anca (0,10% vs. -1,72% nei pazienti HBeAg-positivi, e -0,29% vs. -2,16% nei pazienti HBeAg-negativi) che a livello della colonna vertebrale (-0,42% vs. -2,29%, e -0,88% vs. 2,51% nei pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi, rispettivamente), statisticamente significativa.
Nei pazienti HBeAg-negativi, modifiche ai livelli medi di creatinina sierica sono state minime in entrambi i gruppi (0,01 mg/dL vs. 0,02 mg/dL con TAF e TDF rispettivamente; p=0,32), con riduzioni inferiori nella clearance della creatinina nei pazienti assegnati a trattamento con TAF rispetto a quelli trattati con TDF (eGFR -1,8 mL/min vs. -4,8 mL/min; p=0,004).
I pazienti HBeAg-positivi trattati con TAF mostravano un incremento significativamente inferiore nei livelli di creatinina sierica rispetto ai pazienti trattati con TDF (0,01 mg/dL vs. 0,03 mg/dL, rispettivamente; p=0,02), e una minore riduzione nella clearance della creatinina (-0,6 mL/min vs. -5,4 mL/min, p<0,0001).
Nelle estensioni degli studi gli effetti renali tendono ad essere a favore del trattamento con TAF13.
Gli endpoint di sicurezza hanno incluso sia i cambiamenti rispetto al basale della densità minerale ossea (BMD-bone mineral density) a livello dell’anca e della colonna vertebrale, sia i cambiamenti rispetto al basale della creatinina sierica e del eGFR (velocità stimata di filtrazione glomerulare).
Nei due studi registrativi TAF ha determinato una riduzione percentuale minore rispetto a TDF nella BMD sia a livello dell’anca (0,10% vs. -1,72% nei pazienti HBeAg-positivi, e -0,29% vs. -2,16% nei pazienti HBeAg-negativi) che a livello della colonna vertebrale (-0,42% vs. -2,29%, e -0,88% vs. 2,51% nei pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi, rispettivamente), statisticamente significativa.
Nei pazienti HBeAg-negativi, modifiche ai livelli medi di creatinina sierica sono state minime in entrambi i gruppi (0,01 mg/dL vs. 0,02 mg/dL con TAF e TDF rispettivamente; p=0,32), con riduzioni inferiori nella clearance della creatinina nei pazienti assegnati a trattamento con TAF rispetto a quelli trattati con TDF (eGFR -1,8 mL/min vs. -4,8 mL/min; p=0,004).
I pazienti HBeAg-positivi trattati con TAF mostravano un incremento significativamente inferiore nei livelli di creatinina sierica rispetto ai pazienti trattati con TDF (0,01 mg/dL vs. 0,03 mg/dL, rispettivamente; p=0,02), e una minore riduzione nella clearance della creatinina (-0,6 mL/min vs. -5,4 mL/min, p<0,0001).
Nelle estensioni degli studi gli effetti renali tendono ad essere a favore del trattamento con TAF13.
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi sono rappresentate da cefalea (11%), nausea (6%) e affaticamento (6%). Il tasso di sospensione dovuto ad eventi avversi era pari a circa l’1%. Altri effetti indesiderati segnalati sono stati: diarrea, vomito, capogiri, dolore addominale, artralgia, rash cutaneo, prurito.
Modalità di somministrazione
Il farmaco, a somministrazione orale, deve essere assunto col cibo.
Avvertenze
Il trattamento deve essere iniziato da un c
linico esperto nel trattamento dell’epatite B cronica.
Non sono richiesti aggiustamenti posologici per pazienti anziani, con compromissione epatica o con clearance della creatinina ≥15 mL/min o <15 mL/min sottoposti a emodialisi. Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min non sottoposti a emodialisi.
Interruzione del trattamento
L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione:
• Nei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e perdita di HBV DNA con rilevazione anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o fino a perdita di efficacia. Si raccomanda tuttavia una rivalutazione dopo interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche.
• Nei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o fino a evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda una rivalutazione regolare per confermare che il proseguimento della terapia selezionata rimanga appropriato per il paziente.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata o con cirrosi non è raccomandato interrompere il trattamento in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può portare a scompenso epatico.
Riacutizzazioni dopo l’interruzione del trattamento
In pazienti che hanno interrotto il trattamento, è possibile che si verifichi un’esacerbazione acuta, anche severa, dell’epatite. È necessario pertanto monitorare la funzionalità epatica in modo regolare per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Dosaggio
La dose raccomandata è di una compressa al giorno.
Costo
Un anno di trattamento con tenofovir alafenamide fumarato, una compressa al giorno da 25 mg, costa 8.580€, con tenofovir disoproxil fumarato, una compressa al giorno da 245 mg, costa 4.737€.
Bibliografia
1. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004169/WC500223213.pdf
2. World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2015. Disponibile al sito: http://www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-b-guidelines/en/
3. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017; 67: 370-398.
4. Ott JJ, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine 2012; 30: 2212-2219.
5. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009; 50: 661-662.
6. Bosch FX, et al. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2005; 9: 191-211.
7. Lozano R, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the global burden of disease study 2010. Lancet 2013; 380: 2095-2128.
8. Terrault NA, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 2016; 63: 261-283.
9. Buti M, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1: 196-206.
10. Brunetto M, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-negative, chronic hepatitis B (CHB): efficacy and safety results at week 96. International Liver Congress 2017, European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 19-23, 2017. Abstract ILC2017-RS-2246.
11. Chan HLY, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1: 185-195.
12. Agarwal K, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B (CHB): efficacy and safety results at week 96. International Liver Congress 2017, European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 19-23, 2017. Abstract ILC2017-RS-2244.
13. Chuang WL, et al. Continued improvement in renal laboratory parameters in CHB patients treated with tenofovir alafenamide (TAF) compared with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) over 96 weeks. International Liver Congress 2017, European Association for the Study of the Liver, Amsterdam, The Netherlands, April 19-23, 2017. Abstract ILC2017-RS-2250.
Data di Redazione 06/2017