Cannabis: aspetti clinici e terapeutici

La Cannabis Sativa è una pianta originaria dell’Asia dalla cui fioritura derivano, attraverso processi di estrazione, i prodotti che vanno sotto il termine generico di “cannabis”. Nella cannabis sono stati identificati almeno 480 prodotti chimici dei quali almeno 60 identificati come cannabinoidi. Fra questi, i principi attivi che ne spiegano gli effetti clinici e che risultano più studiati sono soprattutto il tetraidrocannabinolo (THC), associato agli effetti psicotropi, e il cannabidiolo (CBD) prevalentemente caratterizzato da un’azione periferica disgiunta dagli effetti psicotropi.
In realtà, per comprendere l’azione clinica di questo eterogeneo gruppo di sostanze è necessario riconoscere i meccanismi di azione nell’ambito di quello che viene identificato scientificamente come “sistema cannabinoide”, identificato negli anni ’60 unitamente al sistema oppioide, ma ben differenziato da quest’ultimo sia filogeneticamente che dai recettori e dalle sostanze che ad essi afferiscono.
Il sistema cannabinoide viene prevalentemente riferito a due differenti tipi di recettori, il recettore CB1 ed il recettore CB2, che presentano all’interno dell’organismo una differente distribuzione e hanno differenti meccanismi di signaling e distribuzione tessutale.
L’attivazione dei recettori cannabinoidi causa inibizione dell’adenilciclasi e quindi inibizione della conversione di ATP ad AMP ciclico (cAMP). L’attivazione dei recettori CB1 provoca effetti circolatori e psicotropi assimilabili agli effetti conseguenti all’ingestione di cannabis, mentre l’attivazione selettiva dei recettori CB2 è disgiunta dagli effetti psicotropi. Questa evidenza clinica corrisponde ad una distribuzione differente dei due recettori: i CB1 infatti sono presenti a livello delle regioni encefaliche coinvolte con il movimento (cervelletto-gangli basali), i processi mnestici (ippocampo corteccia cerebrale) e della modulazione del dolore (sostanza periacqueduttale). È interessante notare come la loro espressione a livello del tronco encefalico sia pressoché assente, il che spiega, a differenza del sistema oppioide, l’elevata sicurezza in termini di “decessi” in quanto a livello del tronco sono presenti i sistemi regolatori dell’attività cardio respiratoria.

In sintesi gli effetti dovuti alla stimolazione dei recettori CB1 sono:

Nell'uso terapeutico la parola "cannabis" di per sé non vuol dire nulla: dire "assumere 1 grammo di cannabis" non fornisce informazioni sulla quantità di principio attivo, sulla composizione dell'intorno e del fitocomplesso. Inoltre, come garantire che la cannabis coltivata ieri sia uguale a quella di oggi e a quella di domani?
Per queste ragioni quando ci si riferisce a questa sostanza la si identifica come Cannabis Farmaceutica Standardizzata ossia la cannabis coltivata in Olanda in serre farmaceutiche a condizioni controllate (umidità, luce, pressione, temperatura, nutrienti) al fine di esplicare sempre lo stesso fenotipo: la cannabis standardizzata viene ottenuta clonando le cellule, per garantire sempre e costantemente lo stesso livello di cannabinoidi (THC e CBD) e terpeni, fornendo al paziente/medico ogni volta la stessa identica qualità.
La cannabis può essere assunta con diverse modalità (vedi box) che comportano diversa biodisponibilità dei principi attivi e diversi effetti indesiderati potenziali. Ovviamente sotto il profilo clinico solo alcune di queste vie possono essere utilizzate.
 

La cannabis può essere:
– fumata anche con tabacco
– assunta con alimenti: torte o biscotti, fondenti, burro, ecc;
– assunta sotto forma di olio*
– bevuta sotto forma di tè o tisane*
– fumata in un tubo o chillum
– fumata in un tubo fatto in casa – scatola di latta/bottiglia di plastica
– fumata in un acqua-pipe
– inalata attraverso un vaporizzatore*

* modalità utilizzabili in clinica

Quando utilizzata per via inalatoria si associa potenzialmente agli stessi effetti del fumo in termini di rischi, mentre l’assunzione per via orale attraverso le tisane non è particolarmente favorevole in termini di biodisponibilità del THC.
In termini di farmacocinetica la via inalatoria (cannabis sia vaporizzata che fumata) è caratterizzata da un assorbimento del THC rapidissimo e praticamente completo. La biodisponibilità (intesa come quantità di THC presente nella materia vegetale che riesce a raggiungere la circolazione sistemica) è del 30-50%. Il picco plasmatico viene raggiunto mediamente dopo 9 minuti dall’inizio dell’assunzione, ma è strettamente correlato al numero di inspirazioni, all’intervallo tra un’inspirazione e l’altra e alla durata delle inalazioni.
La via orale si associa ad un assorbimento del THC pressoché completo, ma solo una frazione (pari al 10-20%) raggiunge la circolazione sistemica. Esiste infatti un potente effetto di primo passaggio nel fegato che porta alla formazione di un importante metabolita, l’11-idrossi-THC. L’assorbimento orale è lento e variabile e il picco di THC raggiunto (dopo circa 1-2 ore dall’assunzione) è circa un decimo di quello che si ottiene con il fumo. Per contro, i livelli plasmatici dell’11-idrossi-THC sono 3 volte superiori a quelli osservati quando si vaporizza.
Per favorire l’assorbimento è utile assumere l’olio con un veicolo lipofilo (ad esempio olio, burro, latte). Questo sistema permette anche di contrastare l’effetto negativo dei succhi gastrici ed intestinali sul THC.
Pur essendoci pochi studi, sembra interessante la somministrazione oromucosale poiché è molto probabile che consenta un assorbimento di THC rapido e completo, con una biodisponibilità molto elevata, non essendoci effetto di primo passaggio nel fegato.

La posologia dei derivati della cannabis è estremamente variabile e dipende da numerosi fattori:

• sesso, età e peso del paziente
• natura della patologia
• tipo e gravità dei sintomi
• risposta individuale
• terapie concomitanti
• via di somministrazione
perciò il dosaggio deve essere deciso dal medico.

È importante ricordare che i cannabinoidi sono liposolubili e si accumulano nel tessuto adiposo che li rilascia lentamente. Questo fa sì che in alcuni casi le prime somministrazioni possano sembrare poco o per nulla efficaci, tuttavia il successivo rilascio di principi attivi da parte del tessuto adiposo innalza la frazione attiva circolante. È perciò consigliabile iniziare con dosaggi bassi (50 mg) somministrandoli per 5-7 giorni prima di variare il dosaggio. La dose di cannabis va aumentata gradualmente, settimana dopo settimana, fino alla comparsa dell’effetto terapeutico o degli effetti indesiderati.
Normalmente l’assunzione orale in tisana della cannabis prevede la somministrazione della dose 2 volte al giorno, ogni 12 ore. Tuttavia, in base alla patologia e alla risposta del paziente, può anche essere assunta 3 volte al giorno (ogni 8 ore circa) o anche 4 volte al giorno (ogni 6 ore circa).
 

Interazioni
La cannabis può dare effetti cumulativi e di potenziamento se assunta contemporaneamente ad alcool, benzodiazepine o oppiacei. Se assunta oralmente in tisana si ha un effetto di primo passaggio che può interferire con i farmaci metabolizzati dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 del sistema del citocromo P450 come macrolidi, antimicotici, calcio-antagonisti, inibitori della proteasi HIV, amiodarone e isoniazide. La cannabis può inoltre interferire con i farmaci che si legano alle proteine plasmatiche. Anche se non è controindicata, occorre prestare attenzione in caso di assunzione concomitante di anticoagulanti orali, antiaggreganti piastrinici o eparine.

Controindicazioni/avvertenze
L’uso di cannabis è generalmente controindicato in caso di gravidanza, allattamento e soprattutto in età pediatrica ed adolescenziale per la riconosciuta possibilità di slatentizzare e peggiorare disturbi di personalità con effetti non esclusivamente limitati ad un peggioramento delle funzioni cognitive e mnemoniche, ma ben più gravi come ampiamente dimostrato dai lavori scientifici.
L’attuale legislazione vieta l’assunzione di cannabis quando occorre mettersi alla guida di automobili o macchinari. Va considerato che tracce di cannabinoidi possono essere ritrovate nelle urine anche a settimane di distanza dalla sospensione della terapia con cannabis.

Clinica ed indicazioni
La cannabis è una droga che altera le percezioni. I suoi effetti sono in relazione al tipo di cannabinoidi, al dosaggio ed alla modalità di utilizzo. Tra i diversi componenti, il THC è correlato sia agli effetti psicotropi che all’azione analgesica e miorilassante, altri componenti come il CBD non hanno effetti psicotropi ma prevalentemente un’azione antiinfiammatoria, analgesica. Non bisogna però dimenticare che parte degli effetti clinici è legata ai terpeni, altri prodotti presenti nella cannabis. L’assunzione della cannabis può indurre anche esperienze che possono variare da una intossicazione lieve caratterizzata da relax, sonnolenza, sensi intensificati, euforia, fame, ed ilarità sino a quadri di estrema intossicazione con ansia, confusione, allucinazioni, attacchi di panico, disforia, vomito. È importante rilevare come non si sia registrato nessun caso di complicanze mortali attraverso un’ipotetica dose tossica letale (ma diverso è il problema se la sostanza viene acquistata nei mercati illegali in quanto risulta variamente associata ad altre sostanze).
Un altro aspetto da considerare nell’ambito dell’uso della cannabis è che sono presenti forme di dipendenza psichica pur se con incidenza inferiore rispetto all’uso del tabacco, ma sempre nell’ordine di circa il 20%, correlate soprattutto alle modalità e all’entità dell’utilizzazione.
Tra gli effetti clinici che sono alla base delle indicazioni all’uso, accanto all’azione miorilassante, sull’appetito e di riduzione della soglia agli stimoli dolorosi, è presente una azione antiepilettica e di riduzione della pressione endoculare (effetto sfruttato nel trattamento del glaucoma refrattario al trattamento tradizionale).
Tra le indicazioni cliniche all’uso della cannabis dobbiamo differenziare indicazioni dove esiste un consenso scientifico generalizzato che sono:
 

Accanto a queste stanno emergendo indicazioni di seconda linea in caso di insuccesso della terapia tradizionale, soprattutto in quelle condizioni associate a sindromi dolorose, quali la fibromialgia, e a quadri di dolore neuropatico.
È in ogni caso consigliabile che i pazienti in trattamento con cannabis vengano strettamente seguiti dal punto di vista medico. Utile l’approntamento di registri come quello dell’Emilia Romagna per la raccolta delle informazioni mediche e degli effetti clinici di queste sostanze.

Data di Redazione 06/2017