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Le malattie cardiovascolari (CV) rappresentano tutt’ora la principale causa di mortalità e morbidità a livello globale. Sebbene nelle ultime decadi il burden delle patologie CV si sia ridotto nei paesi a reddito più alto grazie alla disponibilità di terapie di provata efficacia (anche se l’aumento dell’obesità, la sedentarietà e gli stili di vita non corretti minacciano questo trend positivo), in quelli a reddito medio-basso si osserva un trend opposto e si stima che nel 2020 l’80% delle morti globali per malattie CV avverrà in questi paesi1.
L’efficacia delle statine, degli antipertensivi e degli antiaggreganti nella prevenzione delle malattie CV è stata ampiamente dimostrata in numerosi trial randomizzat2-4. Tuttavia la mancanza di una sistematica implementazione di queste strategie di provata efficacia, la complessità del regime terapeutico, la bassa aderenza alle terapie croniche (circa il 50% dei pazienti non assume la terapia in maniera adeguata) o la limitata accessibilità ai trattamenti, specialmente nei paesi a reddito medio-basso, compromettono il successo di queste terapie5-7.
Già nel 2001 in occasione di un meeting organizzato dalla WHO con l’obiettivo di migliorare la prevenzione CV nei paesi economicamente più svantaggiati, Richard Peto e i suoi collaboratori proposero di utilizzare una combinazione a dose fissa a base di aspirina, statina, ACE-inibitore e beta-bloccante per la prevenzione secondaria degli eventi CV8.
Successivamente, nel 2003 Wald and Low, basandosi su un calcolo teorico, dimostrarono che l’uso cronico di una polipillola (contenente tre farmaci antipertensivi a metà dosaggio, aspirina, statina e acido folico) nei soggetti di età ≥55 anni, in prevenzione primaria o secondaria, avrebbe ridotto rispettivamentedell’88% e dell’80% il rischio di cardiopatia ischemica e di ictus9. La pubblicazione di questo articolo suscitò reazioni contrastanti. Da una parte fu criticata l’eccessiva medicalizzazione, a discapito degli interventi non farmacologici sugli stili di vita, con il rischio anche di esporre le popolazioni agli eventi avversi, e la mancanza di trial che dimostrassero l’efficacia della polipillola rispetto ai farmaci assunti separatamente. Dall’altra fu accolto con interesse il fatto che la “strategia polipillola” potesse migliorare l’aderenza, considerata una delle barriere al successo delle terapie10 e la principale fonte di spesa evitabile in ambito sanitario11.
Da allora sono stati condotti diversi trial (9, n. pazienti=7.047) in paesi con differente reddito economico, che hanno testato varie combinazioni di polipillole (contenenti i farmaci generici raccomandati per la prevenzione CV) rispetto al controllo (placebo, usual care o singoli componenti). Gli studi hanno incluso soggetti a basso, medio e alto rischio CV per la presenza di patologie CV pregresse, con un follow-up compreso tra 6 settimane e 15 mesi12. Gli obiettivi principali degli studi erano il controllo dei fattori di rischio (profilo pressorio e lipidico) e la sicurezza e tollerabilità. Mediamente si è osservata una maggiore riduzione dei livelli pressori e lipidici nel gruppo con polipillola rispetto al controllo, ma anche un aumento degli effetti indesiderati nel braccio polipillola, probabilmente dovuto a un miglioramento generale dell’aderenza ai farmaci oggetto dello studio e anche ad altre terapie12.
L’aderenza al trattamento è stata valutata in quattro studi (che hanno coinvolto popolazioni sia ad alto rischio sia con patologia aterosclerotica)13-17, riportando un miglioramento del 44% (95% IC: 26% -65%) rispetto al controllo17.
Sebbene siano passati circa 15 anni da quando fu introdotto il concetto di polipillola e siano stati condotti diversi trial, ancora oggi rimane aperto il dibattito sull’utilità in prevenzione primaria mentre è condiviso il suo uso in prevenzione secondaria.
Lo studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary Cardiovascolar Prevention) è stato il primo trial a valutare l’aderenza della polipillola solo in prevenzione secondaria, ovvero in pazienti con infarto del miocardio (età ≥ 40 anni). Il progetto ha visto il coinvolgimento anche dell’Italia oltre a Spagna, Argentina, Paraguay e Brasile16.
Nello studio sono stati randomizzati 695 pazienti: 350 alla polipillola (ASA 100 mg, simvastatina 40 mg e ramipril [2,5 – 5 o 10 mg]) e 345 ai tre farmaci assunti separatamente (controllo). Dopo nove mesi di follow-up si è osservato un miglioramento significativo dell’aderenza nel gruppo polipillola rispetto al controllo; il profilo di rischio CV (pressorio e lipidico), la sicurezza e tollerabilità erano paragonabili tra i due gruppi.
Un recente aggiornamento sullo “Stato dell’arte polipillola” è stato oggetto di una serie di articoli pubblicati sul numero di Lancet del marzo 201718-20: sono stati pubblicati 13 trials, condotti in 32 paesi per un totale di 9.059 partecipanti.
Quattro sono gli studi in corso con l’obiettivo di valutare gli outcome clinici (PlyIran-NCT02278471, TIPS-3-NCT01646437, HOPE-4-NCT01826019, SECURE-NCT02596126).
Tra questi lo studio SECURE (Secondary prEvention of CardiovascUlaR disease in the Elderly trial: a prospective randomized clinical trials comparing polypill versus standard of care treatment strategies in post MI elderly patients), che coinvolge ancora l’Italia oltre a Spagna, Germania, Francia, Ungheria, Polonia e Repubblica Ceca, ha l’obiettivo di valutare se il miglioramento dell’aderenza osservato con la “strategia polipillola” si traduce in termini di riduzione di eventi CV maggiori. Lo studio coinvolgerà 3.200 pazienti solo in prevenzione secondaria con infarto del miocardio (età ≥ 65 anni) seguiti per almeno 2 anni e randomizzati alla polipillola (ASA 100 mg, atorvastatina 40 mg e ramipril [2,5- 5 – 10 mg]) o alla terapia standard.
Ad oggi la polipillola è stata approvata in più di 30 Paesi (Tabella 1)20: nelle due formulazioni più classiche è disponibile in vari paesi Europei e dell’America Latina oltre che, nelle più diverse formulazioni, in India.
Nel 2016 la polipillola è stata inclusa nelle Linee Guida Europee per la prevenzione CV21, ed è raccomandata dalla WHO come strategia per migliorare l’aderenza e semplificare il regime terapeutico22; tuttavia il suo utilizzo a livello mondiale rimane limitato rispetto ad altre combinazioni a dosi fosse quali ad esempio quelle per l’HIV, la tubercolosi o la malaria.
Le barriere all’introduzione della polipillola hanno diverse ragioni: lo scarso interesse da parte delle industrie farmaceutiche a investire in questa direzione; l’inerzia dei medici a cambiare la strategia nei pazienti che sono ben controllati, lo scetticismo dei medici legato all’ “inflessibilità” della combinazione a dose fissa e quindi allo svantaggio di dover interrompere la polipillola o per la necessità di cambiare dosaggi o a causa degli effetti indesiderati di uno dei componenti. Sarebbe quindi utile avere a disposizione tante combinazioni di polipillola per i diversi principi attivi, raccomandati per la prevenzione CV e a dosaggi differenti.
L’uso della polipillola avrebbe delle implicazioni rilevanti in termini di salute pubblica specialmente nei Paesi a reddito medio-basso, dove il burden delle malattie CV è maggiore e i trattamenti per la prevenzione CV sono di gran lunga sottoutilizzati5. Nel box sottoriportato vedi disponibilità e costo della polipillola in Italia.
L’efficacia delle statine, degli antipertensivi e degli antiaggreganti nella prevenzione delle malattie CV è stata ampiamente dimostrata in numerosi trial randomizzat2-4. Tuttavia la mancanza di una sistematica implementazione di queste strategie di provata efficacia, la complessità del regime terapeutico, la bassa aderenza alle terapie croniche (circa il 50% dei pazienti non assume la terapia in maniera adeguata) o la limitata accessibilità ai trattamenti, specialmente nei paesi a reddito medio-basso, compromettono il successo di queste terapie5-7.
Già nel 2001 in occasione di un meeting organizzato dalla WHO con l’obiettivo di migliorare la prevenzione CV nei paesi economicamente più svantaggiati, Richard Peto e i suoi collaboratori proposero di utilizzare una combinazione a dose fissa a base di aspirina, statina, ACE-inibitore e beta-bloccante per la prevenzione secondaria degli eventi CV8.
Successivamente, nel 2003 Wald and Low, basandosi su un calcolo teorico, dimostrarono che l’uso cronico di una polipillola (contenente tre farmaci antipertensivi a metà dosaggio, aspirina, statina e acido folico) nei soggetti di età ≥55 anni, in prevenzione primaria o secondaria, avrebbe ridotto rispettivamentedell’88% e dell’80% il rischio di cardiopatia ischemica e di ictus9. La pubblicazione di questo articolo suscitò reazioni contrastanti. Da una parte fu criticata l’eccessiva medicalizzazione, a discapito degli interventi non farmacologici sugli stili di vita, con il rischio anche di esporre le popolazioni agli eventi avversi, e la mancanza di trial che dimostrassero l’efficacia della polipillola rispetto ai farmaci assunti separatamente. Dall’altra fu accolto con interesse il fatto che la “strategia polipillola” potesse migliorare l’aderenza, considerata una delle barriere al successo delle terapie10 e la principale fonte di spesa evitabile in ambito sanitario11.Da allora sono stati condotti diversi trial (9, n. pazienti=7.047) in paesi con differente reddito economico, che hanno testato varie combinazioni di polipillole (contenenti i farmaci generici raccomandati per la prevenzione CV) rispetto al controllo (placebo, usual care o singoli componenti). Gli studi hanno incluso soggetti a basso, medio e alto rischio CV per la presenza di patologie CV pregresse, con un follow-up compreso tra 6 settimane e 15 mesi12. Gli obiettivi principali degli studi erano il controllo dei fattori di rischio (profilo pressorio e lipidico) e la sicurezza e tollerabilità. Mediamente si è osservata una maggiore riduzione dei livelli pressori e lipidici nel gruppo con polipillola rispetto al controllo, ma anche un aumento degli effetti indesiderati nel braccio polipillola, probabilmente dovuto a un miglioramento generale dell’aderenza ai farmaci oggetto dello studio e anche ad altre terapie12.
L’aderenza al trattamento è stata valutata in quattro studi (che hanno coinvolto popolazioni sia ad alto rischio sia con patologia aterosclerotica)13-17, riportando un miglioramento del 44% (95% IC: 26% -65%) rispetto al controllo17.
Sebbene siano passati circa 15 anni da quando fu introdotto il concetto di polipillola e siano stati condotti diversi trial, ancora oggi rimane aperto il dibattito sull’utilità in prevenzione primaria mentre è condiviso il suo uso in prevenzione secondaria.
Lo studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary Cardiovascolar Prevention) è stato il primo trial a valutare l’aderenza della polipillola solo in prevenzione secondaria, ovvero in pazienti con infarto del miocardio (età ≥ 40 anni). Il progetto ha visto il coinvolgimento anche dell’Italia oltre a Spagna, Argentina, Paraguay e Brasile16.
Nello studio sono stati randomizzati 695 pazienti: 350 alla polipillola (ASA 100 mg, simvastatina 40 mg e ramipril [2,5 – 5 o 10 mg]) e 345 ai tre farmaci assunti separatamente (controllo). Dopo nove mesi di follow-up si è osservato un miglioramento significativo dell’aderenza nel gruppo polipillola rispetto al controllo; il profilo di rischio CV (pressorio e lipidico), la sicurezza e tollerabilità erano paragonabili tra i due gruppi.
Un recente aggiornamento sullo “Stato dell’arte polipillola” è stato oggetto di una serie di articoli pubblicati sul numero di Lancet del marzo 201718-20: sono stati pubblicati 13 trials, condotti in 32 paesi per un totale di 9.059 partecipanti.
Quattro sono gli studi in corso con l’obiettivo di valutare gli outcome clinici (PlyIran-NCT02278471, TIPS-3-NCT01646437, HOPE-4-NCT01826019, SECURE-NCT02596126).
Tra questi lo studio SECURE (Secondary prEvention of CardiovascUlaR disease in the Elderly trial: a prospective randomized clinical trials comparing polypill versus standard of care treatment strategies in post MI elderly patients), che coinvolge ancora l’Italia oltre a Spagna, Germania, Francia, Ungheria, Polonia e Repubblica Ceca, ha l’obiettivo di valutare se il miglioramento dell’aderenza osservato con la “strategia polipillola” si traduce in termini di riduzione di eventi CV maggiori. Lo studio coinvolgerà 3.200 pazienti solo in prevenzione secondaria con infarto del miocardio (età ≥ 65 anni) seguiti per almeno 2 anni e randomizzati alla polipillola (ASA 100 mg, atorvastatina 40 mg e ramipril [2,5- 5 – 10 mg]) o alla terapia standard.
Ad oggi la polipillola è stata approvata in più di 30 Paesi (Tabella 1)20: nelle due formulazioni più classiche è disponibile in vari paesi Europei e dell’America Latina oltre che, nelle più diverse formulazioni, in India.
Nel 2016 la polipillola è stata inclusa nelle Linee Guida Europee per la prevenzione CV21, ed è raccomandata dalla WHO come strategia per migliorare l’aderenza e semplificare il regime terapeutico22; tuttavia il suo utilizzo a livello mondiale rimane limitato rispetto ad altre combinazioni a dosi fosse quali ad esempio quelle per l’HIV, la tubercolosi o la malaria.
Le barriere all’introduzione della polipillola hanno diverse ragioni: lo scarso interesse da parte delle industrie farmaceutiche a investire in questa direzione; l’inerzia dei medici a cambiare la strategia nei pazienti che sono ben controllati, lo scetticismo dei medici legato all’ “inflessibilità” della combinazione a dose fissa e quindi allo svantaggio di dover interrompere la polipillola o per la necessità di cambiare dosaggi o a causa degli effetti indesiderati di uno dei componenti. Sarebbe quindi utile avere a disposizione tante combinazioni di polipillola per i diversi principi attivi, raccomandati per la prevenzione CV e a dosaggi differenti.
L’uso della polipillola avrebbe delle implicazioni rilevanti in termini di salute pubblica specialmente nei Paesi a reddito medio-basso, dove il burden delle malattie CV è maggiore e i trattamenti per la prevenzione CV sono di gran lunga sottoutilizzati5. Nel box sottoriportato vedi disponibilità e costo della polipillola in Italia.
| La polipillola in Italia | |
|---|---|
| Trinomia – Ferrer International S:A. acido acetilsalicilico, atorvastatina e ramipril 28 capsule 100mg/20mg/10mg €22 28 capsule 100mg/20mg/5mg € 19 2 8 capsule 100mg/20mg/2,5mg € 16 |
|
| Indicazioni: prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari, come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza , a dosi terapeutiche equivalenti.
Posologia: per os, 1 volta/die |
|
| Rispetto ai singoli principi attivi, tutti senza copertura brevettuale, i diversi dosaggi di Trinomia costano dal 32 al 64% in più. Quindi ad oggi in Italia, rispetto agli altri paesi a reddito medio-basso, il prezzo non è competitivo. Per un'eventuale riclassificazione in classe A, la riduzione di prezzo della polipillola dovrebbe essere rilevante consideratat l'ampia popolazione candidabile ad assumere questa terapia e per un periodo medio-lungo. La strategia polipillola deve avere un vantaggio economico sia per i pazienti sia per il sistema sanitario, indipendentemente dal paese dove è commercializzata. |
Referenze
1. http://www.who.int/gho/ncd/en/ Accessed May 5, 2017; Circulation 2010; 122:2078-2088.
2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366:1267-78.
3. Gilles R Dagenais, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vasculardisease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006; 368:518-88.
4. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials ofantiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86.
5. S. Yusuf et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet2011; 378: 1231-1243.
6. Salim Yusuf et. al. Cardiovascular risk and events in 17 low, middle-, and high-income countries. N Engl J Med 2014; 371:818-827.
7. Kotseva K et al. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. EUROSPIRE III-Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16:121-37.
8. World Health Organization, Wellcome Trust. Secondary prevention of non-communicable disease in low and middle income countries through communitybased and health service interventions. Geneva, 2002. In http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_MPN_CVD_2002.01.pdf?ua=1
9. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326: 1419-1424.
10. Simpson SH et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006 133:15.
11. IMS Institute for Healthcare Informatics, June 2013. Avoidable Costs in U.S. Healthcare, www.theimsinstitute.org
12. de Cates AN et al. Fixed-dose combination therapy for the prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4. Art. No.: CD009868. DOI:10.1002/14651858.CD009868.pub2
13. Thoms S et al. Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial. JAMA 2013; 310:918.
14. Selak V et al. Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomised controlled trial in primary care. BMJ 2014; 348:g3318-8.
15. Patel A et al. A pragmatic randomized trial of a polypill-based strategy to improve use of indicated preventive treatments in people at high cardiovascular disease risk. Eur J Prev Cardiol 2014; 22:920-930.
16. Castellano JM et al. A polypill strategy to improve adherence: results from the FOCUS project. J AM Coll Cardiol. 2014; 64:2071-82.
17. Huffman MD. The Polypill: From Promise to Pragmatism. PLoS Med. 2015 Aug 11;12(8):e1001862. doi: 10.1371/journal.pmed.1001862. eCollection 2015 Aug.
18. Editorial Polypills: an essential medicine for cardiovascular disease www.thelancet.com Vol 389 March 11, 2017.
19. Mark D Huffman et al. Use of polypills for cardiovascular disease and evidence to date. Lancet 2017; 389: 1055 -65.
20. Ruth Webster et al. Putting polypills into practice: challenges and lessons learned. Lancet 2017; 389: 1066 -74.
21. Piepoli MF et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37: 2315 -81.
22. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/hearts/Hearts_package.pdf (accessed Feb 21, 2017).
Data di Redazione 03/2017