Dalbavancina

Proprietà farmacologiche¹
La dalbavancina è un lipoglicopeptide (glicopeptide semisintetico strutturalmente correlato alla teicoplanina) con effetto battericida. Il suo meccanismo d’azione sui batteri Gram-positivi sensibili consiste nell’interruzione della sintesi della parete cellulare, attraverso il legame al terminale D-alanil-D-alanina dell’estremità peptidica nel peptidoglicano della parete cellulare nascente, prevenendo il cross-linking (transpeptidazione e transglicolazione) delle subunità del disaccaride; il risultato è la morte della cellula batterica. Tutti i batteri Gram-negativi sono intrinsecamente resistenti alla dalbavancina. Test in vitro hanno dimostrato la sensibilità alla dalbavancina dei seguenti patogeni: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae e Gruppo Streptococcus Anginosus (comprende S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus). La resistenza alla dalbavancina tra i batteri Gram-positivi sembra essere attualmente limitata ad alcune specie naturalmente resistenti ai glicopeptidi e a batteri che esprimono il fenotipo VanA, provocando la modifica del peptide bersaglio nella parete cellulare nascente.
Grazie ad un profilo farmacocinetico innovativo, la dalbavancina consente di trattare le infezioni batteriche acute della cute e della struttura cutanea (ABSSSI – acute bacterial skin and skin structure infections) anche con un'unica somministrazione endovenosa.

Efficacia clinica
Le ABSSSI sono infezioni molto frequenti in ambito ospedaliero, soprattutto nei reparti di medicina interna, malattie infettive, chirurgia e geriatria. Sono malattie spesso di difficile diagnosi eziologica, che richiedono un adeguato approccio terapeutico, considerando anche la rapida diffusione di microrganismi antibiotico-resistenti^2-3.
La registrazione del farmaco si è basata principalmente sui risultati di due RCT di fase III, multicentrici, in doppio cieco, double-dummy in cui dalbavancina (1 g al giorno 1 per infusione ev. in 30 minuti e altri 500 mg al giorno 8) è stata confrontata con “terapia standard” (vancomicina 1 g oppure 15 mg/kg in infusione ev. di 120 minuti ogni 12 ore per almeno 3 giorni con la possibilità di switch a linezolid 600 mg BID per os per completare il ciclo di terapia di 10-14 giorni).
I due studi (DISCOVER 1 e DISCOVER 2), di disegno analogo e pubblicati come unico report, si prefiggevano di dimostrare la non inferiorità di dalbavancina rispetto al comparator e hanno coinvolto complessivamente 1.321 soggetti⁴. I criteri di inclusione prevedevano: infezioni cutanee complicate causate da celluliti/erisipela, ferite chirurgiche, ascessi cutanei con un’area della lesione maggiore di 75 cm². La popolazione arruolata al baseline aveva una età media di 48,9 e 50,3 anni, rispettivamente nel braccio dalbavancina e “terapia standard”. L’esito primario consisteva nella risposta clinica precoce definita come nessun incremento dell’area eritematosa ed una temperatura di 37,6°C o più bassa a 3 rilevazioni consecutive a distanza di 6 ore tra loro. Il margine di non inferiorità predefinito era pari a −10% sulla differenza assoluta tra i bracci nella percentuale di pazienti che aveva una risposta precoce. Gli esiti secondari includevano il quadro clinico alla fine della terapia e la risposta clinica alla fine della terapia.
Nello studio DISCOVER 1 una risposta clinica precoce, indicativa di un successo terapeutico, è stata rilevata in 240 pazienti su 288 (83,3%) nel gruppo dalbavancina e 233 su 285 pazienti (81,8%) nel gruppo vancomicina/linezolid; nel DISCOVER 2 è stata rilevata in 285 pazienti su 371 (76,8%) nel gruppo dalbavancina e 288 su 368 pazienti (78,3%) nel gruppo vancomicina/linezolid.
La dalbavancina è risultata non inferiore all’associazione vancomicina/linezolid nel raggiungimento dell’esito primario, rappresentato dalla risposta clinica precoce a 48/72 ore (differenza assoluta pari a -0,1 nell’analisi raggruppata dei due studi; 95% CI da – 4,5 a +4,2). Il quadro clinico alla fine della terapia è stato valutato per percentuali di pazienti simili tra i due gruppi. Il tasso di risposta clinica alla fine della terapia secondo la valutazione dello sperimentatore è stato numericamente superiore ai valori determinati nel programma, con percentuali di successo simili tra i due gruppi.
In base ai risultati dell'analisi per sottogruppi, la risposta clinica è stata simile tra i due gruppi, indipendentemente dall'infezione presente, la sua gravità, le malattie preesistenti. La terapia con dalbavancina è stata associata a successo clinico (definito come riduzione della dimensione della lesione vs. baseline, temperatura minore o uguale a 37,6°C, assenza di fluttuanza e calore/dolore localizzati, dolore alla palpazione e rigonfiamento/indurimento della lesione classificati come lievi; nei pazienti in cui era presente una infezione della ferita, il drenaggio purulento doveva essersi ridotto e considerato minimo) nell’89,2% dei pazienti con infezione da MRSA (stafilococchi meticillino-resistenti) e nel 91,5% dei pazienti con infezione da S. aureus sensibile alla meticillina.
Uno studio⁵ in doppio cieco, non in cieco per il farmacista, randomizzato, condotto in 60 centri in USA, Est Europa, Russia, Sud Africa, presentava un disegno di non inferiorità (margine assoluto del −10%) e criteri di inclusione ed esclusione simili a quelli degli studi registrativi. Il gruppo di pazienti trattati (N=349) riceveva 1.500 mg di dalbavancina con infusione endovenosa in 30 minuti. Il gruppo di controllo (N=349) assumeva dalbavancina 1.000 mg infusa in 30 minuti seguita una settimana dopo da una dose da 500 mg ev. L’esito primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano una riduzione superiore o uguale al 20% nella dimensione dell’eritema nelle 48-72 ore dopo l’inizio del farmaco e che non avevano ricevuto una terapia di salvataggio con antibiotici. Gli esiti secondari erano lo stato clinico al giorno 14 e 28, gli esiti di sicurezza al giorno 28. La dalbavancina somministrata come dose singola è risultata non inferiore rispetto alla modalità di somministrazione con due dosi. Questo studio rappresenta il supporto scientifico alla indicazione alla monosomministrazione che EMA ha autorizzato⁶ e che in AIFA è stata ammessa alla rimborsabilità con G.U. 259 del 5/11/2016.

Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza della dalbavancina è risultato comparabile a quello della “terapia standard” (vancomicina/linezolid)⁴.
Le reazioni avverse che si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con la dalbavancina sono state nausea (2,8%), diarrea (2,5%), cefalea (1,5%), aumento delle γGT (1,1%), rash (1,0%) e vomito (1,0%), generalmente di severità lieve o moderata. Un’attenzione particolare va posta alla possibile comparsa di rash, nefrotossicità e ototossicità.
E’ stato pubblicato anche uno studio⁷ di valutazione del profilo di sicurezza che, considerando tutti gli studi di fase II e III effettuati sul farmaco, ha concluso che il trattamento con dalbavancina è ben tollerato e che la lunga emivita del farmaco non ha dato luogo a preoccupazioni relative alla sicurezza.

Posologia: nei pazienti adulti affetti da ABSSSI, la dose raccomandata per la dalbavancina è 1.500 mg somministrati come singola infusione oppure 1.000 mg seguiti, una settimana dopo, da 500 mg. Xydalba deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito prima della somministrazione per infusione endovenosa, che deve avvenire in un tempo pari a 30 minuti.

Avvertenze
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata e nei pazienti con compromissione epatica lieve. La sicurezza e l’efficacia della dalbavancina nella popolazione pediatrica di età compresa dalla nascita a meno di 18 anni non sono ancora state stabilite.
Non esistono dati in merito all’utilizzo del farmaco durante la gravidanza⁸.

Bibliografia
1. Kimberly D Leuthner et al. Clinical efficacy of dalbavancin for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI). Ther Clin Risk Manag 2016; 12: 931-940.
2. Vincent K, et al. Bacterial skin and soft tissue infections in adults: A review of their epidemiology, pathogenesis, diagnosis, treatment and site of care. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008;19:173-184.
3. Stevens DL et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America. CID 2014; 59:e10-e52.
4. Boucher et al. Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection. NEJM 2014; 370; 23, 2169-79.
5. Dunne et al. A randomized clinical trial of single dose versus weekly dalbavancin for treatment of acute bacterial skin and skin structure infection. IDSA 2015; 1-7.
6. Dalbavancina Xydalba – European public assessment report (EPAR)
7. Dunne W.M. et al. Safety of Dalbavancin in the Treatment of Skin and Skin Structure Infections: A Pooled Analysis of Randomized, Comparative Studies. Drug safety 2015.
8. Dalbavancina Xydalba – Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)
9. Dalbavancina – Scheda di valutazione del farmaco- Doc PTR n.290 – Commissione Regionale del Farmaco della Regione Emilia Romagna

Data di Redazione 03/2017