Vedolizumab

Proprietà farmacologiche
La colite ulcerosa e la malattia di Crohn sono patologie infiammatorie croniche intestinali^1,2. Le differenze tra colite ulcerosa e malattia di Crohn comprendono il coinvolgimento della parete intestinale (infiammazione confinata alla mucosa vs infiammazione transmurale che coinvolge a tutto spessore la parete intestinale), il tipo di infiammazione (continua vs non continua), la localizzazione dell’infiammazione (principalmente retto e colon vs l’intero tratto gastrointestinale), e l’assenza o presenza di fistole. Sintomi comuni delle due patologie comprendono diarrea, dolore addominale, urgenza evacuativa e possibile perdita di peso^1–4.
Il numero di casi di colite ulcerosa e malattia di Crohn sono in aumento in tutto il mondo. Il tasso di incidenza di nuovi casi di colite ulcerosa è pari a circa 8-14 nuovi casi per 100.000 persone ogni anno. Per la malattia di Crohn, il tasso è di circa 6-15 nuovi casi per 100.000 persone per anno³. Colpiscono prevalentemente pazienti giovani, con un picco di incidenza nella fascia di età compresa tra i 20 e i 30 anni. Studi recenti hanno stimato che una percentuale compresa tra il 4,1 e il 14,8% dei soggetti con colite ulcerosa viene sottoposta a colectomia durante il decorso della patologia⁵.
Scopo della terapia farmacologica è quello di migliorare i sintomi, indurre e mantenere la remissione a lungo termine per evitare la progressione della malattia e l’insorgenza delle complicanze^1,2,6. Terapie convenzionali comprendono corticosteroidi, derivati dell’acido 5-aminosalicilico, farmaci immunosoppressori e farmaci biotecnologici attivi contro il TNFα^2,7,8. Linee-guida e consensus statements raccomandano tuttavia terapie biologiche per la gestione della colite ulcerosa da moderata a grave^2,9.
Vedolizumab¹⁰ è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega all’integrina gastrointestinale α4β7 con azione selettiva sul traffico linfocitario intestinale. Bloccando l’integrina α4β7, vedolizumab inibisce il legame di questa proteina con la sua molecola di adesione cellulare (MAdCAM-1: Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1), espressa nei vasi sanguigni e nei linfonodi del tratto gastrointestinale. In questo modo il farmaco impedisce il passaggio dei linfociti dal circolo sanguigno alla parete intestinale durante il processo infiammatorio.

Efficacia clinica
L’approvazione da parte degli enti regolatori del vedolizumab è basata sui risultati dei trial del programma GEMINI (GEMINI I, GEMINI II, GEMINI III, e GEMINI LTS)^11–13. Gli studi GEMINI I e II avevano un disegno ed una metodologia simile rivolti a pazienti con colite ulcerosa o con morbo di Crohn, rispettivamente e avevano lo scopo di valutare la capacità del farmaco sia di indurre la remissione della patologia attiva sia di mantenere la remissione della malattia stessa; lo studio GEMINI III era uno studio di sola induzione condotto in pazienti con morbo di Crohn e lo studio GEMINI LTS è infine uno studio condotto sia nella popolazione affetta da colite ulcerosa sia con morbo di Crohn. In ciascuno di questi studi i pazienti presentavano una patologia di grado da moderato a severo con fallimento terapeutico con glucocorticoidi e immunomodulatori (GEMINI I e II) o antagonisti del TNFα (GEMINI I, II, III).
GEMINI I¹¹ è uno studio randomizzato, in doppio cieco con placebo, che ha valutato l’efficacia e sicurezza di vedolizumab nell’indurre la remissione della malattia ed il mantenimento della remissione in 895 adulti con colite ulcerosa attiva. Il campione in studio è stato suddiviso in 2 coorti: nella prima i pazienti sono stati randomizzati a vedolizumab intravenoso 300 mg (n=225) o placebo (n=149) somministrato al primo e al 15° giorno, e nella seconda coorte i pazienti sono stati randomizzati a ricevere in aperto vedolizumab 300 mg (n=521). L'endpoint primario era costituito dalla percentuale di pazienti con una risposta clinica (definita come riduzione del punteggio Mayo totale pari a ≥3 punti e al ≥30% dal basale, associata a una riduzione del sub-punteggio relativo all'emorragia rettale pari a ≥1 punto oppure un sub-punteggio totale relativo all'emorragia rettale di ≤ 1 punto) alla 6° settimana. Coloro che avevano ottenuto la risposta clinica sono stati inclusi nello studio di mantenimento in cui i pazienti sono stati randomizzati a: vedolizumab ogni 8 settimane, vedolizumab ogni 4 settimane, o placebo. L’endpoint principale di questa fase era costituito dalla remissione clinica alla 52^a settimana.
Vedolizumab si è dimostrato più efficace del placebo in termini di miglioramento della sintomatologia (47% vs 26%). L’efficacia si è mantenuta anche alla 52^a settimana: il 42% dei pazienti trattati ogni 8 settimane e il 45% di quelli trattati ogni 4 settimane presentavano remissione della malattia rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo. La superiorità di vedolizumab rispetto al placebo è stata evidenziata anche per quanto riguarda le misure di esito secondario, relative alla cicatrizzazione della mucosa colo-rettale e alla remissione clinica libera da terapia con corticosteroidi (Tabella 1).
La qualità di vita correlata alla salute (HRQOL, Health-Related Quality Of Life) è stata valutata mediante questionari patologia-specifici (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire IBDQ), e generici (SF-36 e EQ-5D). Le analisi esplorative hanno dimostrato miglioramenti clinicamente significativi associati a vedolizumab in entrambi i gruppi; i miglioramenti sono risultati significativamente superiori rispetto al gruppo placebo sia alla 6a settimana che alla 52^a settimana nei punteggi della scala analogica visiva EQ-5D ed EQ-5D VAS, in tutte le sottoscale del questionario IBDQ relative a sintomi intestinali, funzionalità sistemica, funzionalità emotiva e funzionalità sociale e in tutte le sottoscale del questionario SF-36, incluse le componenti mentale e fisica (PCS e MCS)¹⁴.
Una analisi post-hoc dello studio GEMINI I ha mostrato come l’efficacia di vedolizumab sia superiore nei pazienti che non avevano ricevuto in precedenza farmaci antagonisti del TNFα, rispetto a coloro che avevano fallito la terapia con antagonisti del TNFα¹⁵.
I pazienti che avevano partecipato allo studio GEMINI I sono stati coinvolti nello studio GEMINI LTS (ancora in corso) per la valutazione della sicurezza di vedolizumab a lungo termine. Lo studio prevedeva il trattamento in aperto dei pazienti con 300 mg vedolizumab ogni 4 settimane per un periodo di follow-up di 7 anni. L’efficacia del trattamento è stata valutata in termini di remissione clinica e di risposta clinica. Recentemente sono stati presentati i risultati dell’analisi ad interim del GEMINI LTS riferiti ad un periodo di trattamento di 2 anni, che ha mostrato come il 53% e il 39% di coloro che avevano terminato il periodo di follow-up con un trattamento ogni 8 e 4 settimane rispettivamente avevano ottenuto la remissione¹⁶.
Inoltre, nei pazienti con colite ulcerosa che erano entrati nello studio dopo la sospensione preventiva del dosaggio di mantenimento di 8 settimanale a causa della perdita di risposta clinica nel GEMINI I, l'aumento della frequenza di dosaggio ogni 4 settimane in GEMINI LTS ha determinato, dopo 52 settimane, percentuali di risposta clinica e di remissione rispettivamente del 41% e del 28%, con un aumento dal 19% e 6%, rispettivamente, rispetto al periodo precedente l'aumento della dose. Lo studio pertanto dimostra che il trattamento in questa popolazione potrebbe avere un effetto benefico con un aumento della frequenza di dosaggio, ogni 4 settimane¹⁷.
I risultati di una revisione sistematica infine dimostrano come vedolizumab nella colite ulcerosa sia più efficace rispetto al placebo nella remissione clinica (RR=0,86; IC 95% 0,80-0,91), nella risposta clinica (RR=0,68; 0,59-0,78), e nella remissione endoscopica (RR=0,82; IC 95% 0,75-0,91)¹⁸.
Dal momento che non ci sono studi clinici condotti confrontando il vedolizumab con altri comparatori attivi sono state eseguite delle network meta-analisi al fine di proporre dei confronti indiretti tra farmaci biologici. La più recente di queste suggerisce che il vedolizumab è paragonabile agli altri trattamenti (adalimumab, infliximab e golimumab) in termini di risposta clinica e remissione clinica nella fase di induzione. Nella fase di mantenimento vedolizumab ha mostrato possibili benefici clinici rispetto agli altri comparatori attivi sia in relazione alla risposta clinica che alla cicatrizzazione della mucosa¹⁹.

Malattia di Crohn
Lo studio GEMINI II¹², trial randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia e sicurezza di vedolizumab in 1.115 pazienti con malattia di Crohn.
I due endpoint primari sono stati la percentuale di pazienti in remissione clinica (definita da un punteggio CDAI ≤150 punti) e la percentuale di pazienti con una risposta clinica incrementata (definita come riduzione ≥ 100 punti del punteggio Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] dal basale) alla 6^a settimana.
Come nello studio GEMINI I, i pazienti sono stati divisi in due coorti che hanno ricevuto vedolizumab alle settimane 0 e 2: nella coorte 1 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere vedolizumab (n=220) o placebo (n=148) in doppio cieco, e nella coorte 2 i pazienti (n=747) sono stati trattati con vedolizumab 300 mg in aperto. Per valutare l'efficacia alla 52^a settimana, 461 pazienti dalle coorti 1 e 2 che erano stati trattati con vedolizumab e avevano conseguito una risposta clinica (definita come riduzione ≥70 punti del punteggio CDAI dal basale) alla 6^a settimana sono stati randomizzati in doppio cieco a ricevere vedolizumab ogni otto settimane, vedolizumab ogni quattro settimane, o placebo ogni quattro settimane. L’endpoint principale era la percentuale di pazienti in remissione clinica alla 52^a settimana.
Al termine della 6^a settimana una più alta percentuale di soggetti trattati con vedolizumab hanno raggiunto la remissione clinica rispetto ai trattati con placebo (15% vs 7%; p=0,02), mentre non è stata raggiunta la significatività statistica per quanto riguarda la risposta clinica incrementata. Nella fase di mantenimento alla 52^a settimana la percentuale di soggetti in remissione clinica era del 39% nei pazienti trattati con vedolizumab ogni 8 settimane, 36,4% nei pazienti trattati con vedolizumab ogni 4 settimane rispetto al 21,6% dei pazienti trattati con placebo.
La risposta osservata è stata inoltre più evidente nel sottogruppo di pazienti che in precedenza avevano avuto un fallimento terapeutico con farmaci anti-TNFα; in particolare le percentuali di pazienti in remissione clinica erano del 28%, 27,3% e 12,8% nei pazienti in trattamento con vedolizumab ogni 8 settimane, ogni 4 settimane e placebo rispettivamente. Nel sottogruppo di pazienti che in precedenza non erano mai stati sottoposti a terapia con farmaci antagonisti del TNFα tali percentuali sono rispettivamente del 51,4%, 45,5% e 30,7%, con una differenza significativa rispetto al placebo riscontrata solo nel gruppo trattato ogni 8 settimane.
Le risposte cliniche sono inoltre state accompagnate anche da miglioramenti in termini di qualità di vita: in particolare, nei punteggi della scala analogica visiva di EQ-5D ed EQ-5D VAS, nel punteggio IBDQ totale e nelle sottoscale del questionario IBDQ relative ai sintomi intestinali e alla funzionalità sistemica.
Lo studio GEMINI III¹³ è anch’esso randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con l’obiettivo di valutare l'efficacia di vedolizumab alla 6° settimana nella popolazione complessiva e nel sottogruppo di pazienti che in precedenza non avevano risposto favorevolmente alla terapia con un antagonista del TNFα. I pazienti (n=416) sono stati randomizzati a ricevere vedolizumab 300 mg o placebo alle settimane 0, 2 e 6. La percentuale di pazienti in remissione clinica alla 6a settimana nel sottogruppo non responder a una precedente terapia con antagonista del TNFα rappresentava l'endpoint primario.
Non è emersa differenza statisticamente significativa nella proporzione dei soggetti che avevano ottenuto la remissione clinica tra i due bracci di trattamento (15,2% vs 12,2% nei pazienti trattati con vedolizumab e placebo rispettivamente; p=0,43). Tuttavia il dato è risultato statisticamente significativo alla 10^a settimana (26,6% vs 12,1%; p=0,001).
Nella popolazione totale, una maggiore percentuale di soggetti trattati con vedolizumab rispetto al placebo avevano avuto una remissione sia alla 6^a che alla 10^a settimana (Tabella 1).
Anche in questo caso i pazienti che hanno completato lo studio GEMINI II e III sono stati inclusi nello studio di efficacia a lungo termine, GEMINI LTS, in cui hanno ricevuto vedolizumab ogni 4 settimane. Tra i pazienti che avevano ricevuto in modo continuativo il farmaco, l’83% ed l’89% di essi aveva avuto una remissione della malattia dopo 104 e 152 settimane rispettivamente. Nei pazienti che avevano interrotto il trattamento nel GEMINI II, il trattamento ogni 4 settimane (GEMINI LTS) invece che ogni 8 (GEMINI II) ha determinato un miglioramento nella risposta clinica nel 47% e della remissione nel 32% dei casi. L’efficacia è stata osservata a prescindere da un pregresso trattamento con anti-TNFα²⁰.

Una meta-analisi di studi clinici randomizzati condotta su 6 RCT che ha visto il coinvolgimento di 2.815 pazienti con patologie intestinali infiammatorie ha dimostrato come vedolizumab sia più efficace rispetto al placebo in termini di risposta clinica (RR=1,82; IC 95% 1,43-2,31, nella colite ulcerosa; RR=1,46; IC 95% 1,18-1,81, nella malattia di Crohn) e di remissione clinica (RR=2,23; IC 95% 1,35-3,68, nella colite ulcerosa; RR=1,71; IC 95% 1,25-2,34, nella malattia di Crohn) durante la fase di induzione. I risultati della fase di mantenimento dimostrano un beneficio maggiore in termini di risposta clinica incrementata (CDAI-100) (RR=2,22; IC 95% 1,62-3,05, nella colite ulcerosa; RR=1,48; IC 95% 1,13-1,94, nella malattia di Crohn) e di remissione clinica (RR=2,55; IC 95% 1,38-4,70, nella colite ulcerosa; RR=1,15; IC 95% 0,75-1,77, nella malattia di Crohn)²¹.
Anche in questo caso mancano confronti diretti con altri farmaci attivi; una network meta-analisi, che ha analizzato tutti i possibili confronti indiretti tra i farmaci immunosopressori e antagonisti del TNFα ha evidenziato che il vedolizumab, sia nella fase di induzione che di mantenimento, è ugualmente efficace rispetto alle altre terapie con una minore incidenza di effetti indesiderati²².

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni riscontrati negli studi clinici sono rappresentati da rinofaringite, mal di testa, artralgia, nausea e affaticamento.
Negli studi di valutazione della sicurezza della durata di 52 settimane, eventi avversi gravi si sono verificati nel 19% dei pazienti trattati con vedolizumab e nel 13% dei pazienti trattati con placebo. La quota di pazienti che ha interrotto il trattamento per eventi avversi è stata del 9% nel gruppo in trattamento con vedolizumab e del 10% in quello con placebo¹⁰.
Le reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 4% e 3% dei pazienti trattati con vedolizumab e placebo rispettivamente; la maggior parte di tali reazioni tuttavia si è verificata durante l'infusione o nella prima ora dopo il completamento dell'infusione e non sono state giudicate gravi. Hanno determinato l’interruzione al trattamento solo in una percentuale inferiore all’1% dei casi.
Negli studi controllati e in aperto è stato riportato un tasso di infezioni gravi, tra cui tubercolosi, sepsi (talora fatale), sepsi da salmonella, meningite da listeria e colite da citomegalovirus di 0,07 per anno-paziente nei soggetti trattati con vedolizumab e di 0,06 per anno-paziente nei soggetti trattati con placebo.
Una valutazione di efficacia è stata inoltre condotta integrando i dati di 6 studi clinici su circa 2.800 pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco. Non è emerso alcun aumentato rischio di infezioni, riportate in una percentuale estremamente bassa di pazienti (≤ 0,6%). La percentuale di reazioni correlate all’infusione è stata riportata in una percentuale minore del 5%. In una percentuale inferiore all’1% dei soggetti trattati con vedolizumab è stata diagnosticata una neoplasia²³.
Un altro antagonista del recettore dell’integrina, natalizumab, è stato collegato a un'infezione rara e spesso fatale del sistema nervoso centrale causata dal virus di John Cunningham, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). I dati ad oggi disponibili su vedolizumab non hanno evidenziato nessun caso di PML tra i pazienti che hanno partecipato alle sperimentazioni cliniche, tuttavia, secondo l’FDA è necessario monitorare tutti i pazienti in trattamento con vedolizumab su eventuali segni di insorgenza di PML²⁴.
Una determinazione più accurata ed estesa del profilo di sicurezza a lungo termine del vedolizumab sarà resa possibile dal completamento dello studio di estensione GEMINI LTS.
Nella meta-analisi di Wang et al.²¹ vedolizumab non determinava un eccesso di rischio di eventi avversi rispetto al placebo (RR=1,21; IC 95% 1,00-1,46). Tuttavia l’uso di vedolizumab si associava ad un aumento dei casi di nasofaringiti nel sottogruppo di pazienti con malattia di Crohn (RR=1,56, IC 95% 1,08-2,25).

Avvertenze
Data l’associazione di vedolizumab con l’insorgenza di infezioni, i pazienti in trattamento con il farmaco devono essere monitorati per la presenza di infezioni come la tubercolosi, sepsi, citomegalovirus, listeriosi o infezioni opportunistiche come PML prima dell’inizio del trattamento.
Non vi sono studi effettuati su pazienti con insufficienza renale o epatica, né dati disponibili sulla popolazione pediatrica.

Modalità di somministrazione
Vedolizumab è disponibile in polvere da costituire in soluzione per uso endovenoso. L’infusione endovenosa ha una durata di 30 minuti e i pazienti devono essere monitorati durante e per almeno una o due ore dopo l'infusione. A tal fine la somministrazione di vedolizumab deve avvenire in strutture sanitarie adeguatamente attrezzate.

Costi
In base al dosaggio raccomandato il costo del primo anno di terapia con vedolizumab è pari a circa 20.000 euro.

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Data di Redazione 06/2016