Umeclidinio Bromuro + Vilanterolo / Umeclidinio Bromuro

Approvati con procedura centralizzata europea, sia la combinazione per via inalatoria di umeclidinio (anticolinergico a lunga durata d’azione) e vilanterolo (β₂ adrenergico a lunga durata d’azione), che l’anticolinergico a lunga durata d’azione umeclidinio¹ non associato, sono entrambi autorizzati per il trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi nei pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)².

Proprietà farmacologiche
Umeclidinio e vilanterolo, dopo inalazione orale, agiscono localmente sulle vie respiratorie, ma con meccanismi distinti. Umeclidinio è un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA o Long-acting muscarinic antagonists), derivato della chinuclidina, che agisce attraverso più sottotipi di recettori muscarinici. In particolare l’azione broncodilatatrice viene esercitata attraverso l’inibizione competitiva del legame dell’acetilcolina con i recettori muscarinici M₃ sulla muscolatura liscia delle vie aeree^1,2.
Vilanterolo è un agonista β₂-adrenergico altamente selettivo a lunga durata d’azione (LABA o long acting beta agonist). L’azione principale dei β₂-agonisti è il rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree mediante la stimolazione dei recettori β₂-adrenergici, che aumenta l’AMP ciclico e determina un antagonismo funzionale alla broncocostrizione¹.
Dopo somministrazione per via inalatoria, le concentrazioni plasmatiche massime dei due composti si raggiungono in media dopo 5-15 minuti. Entrambi sono substrati del trasportatore glicoproteina-P (P-gp), tuttavia umeclidinio è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6) ed escreto nelle feci (92%), mentre vilanterolo è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed escreto prevalentemente attraverso le urine (70%) e in misura minore nelle feci (30%)^1,2.

Efficacia clinica
La BPCO è “una malattia frequente, prevenibile e trattabile, caratterizzata da una persistente limitazione al flusso aereo, che è solitamente evolutiva e associata ad un'aumentata risposta infiammatoria cronica delle vie aeree e del polmone a particelle nocive o gas. Le riacutizzazioni e la presenza di comorbidità contribuiscono alla gravità complessiva nei singoli pazienti.”³
Il primo approccio terapeutico si basa sulla riduzione dei fattori di rischio, in particolare il fumo che è la causa principale: smettere di fumare è in assoluto l’intervento più efficace nel modificare la storia naturale della BPCO.
La terapia farmacologica consente di alleviare i sintomi, di ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, di migliorare lo stato di salute e la tolleranza allo sforzo, ma ad oggi nessuno dei farmaci disponibili per la BPCO può modificare effettivamente il declino a lungo termine della funzionalità polmonare³.
Le linee guida GOLD raccomandano nei pazienti con BPCO con sintomi gravi ma basso rischio di riacutizzazioni (gruppo B) l’impiego regolare di broncodilatatori a lunga durata d’azione. Nei pazienti non adeguatamente controllati con un singolo broncodilatatore, combinare broncodilatatori di classi farmacologiche diverse può migliorare l’efficacia e ridurre il rischio di effetti indesiderati rispetto alla strategia di aumentare la dose di un singolo broncodilatatore^3,4.

Umeclidinio/Vilanterolo (UMEC/VI)
L'efficacia clinica dell’associazione UMEC/VI, somministrata una volta al giorno, è stata valutata in 8 studi clinici^5–10 di fase III su pazienti adulti con diagnosi clinica di BPCO (Tabella 1): 5 studi a sei mesi (2 controllati con placebo e 3 controllati con comparatore attivo, il tiotropio), 2 studi a tre mesi con l’obiettivo di valutare il rapporto tra tolleranza all’esercizio fisico e funzionalità polmonare, e 1 studio di supporto a 12 mesi.
L’associazione UMEC/VI ha dimostrato un miglioramento della funzionalità polmonare (Tabella 2), valutato come cambiamento rispetto al basale del FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) pre-broncodilatatore e pre-dose, rispetto a:

• placebo: nello studio di efficacia a 24 settimane⁶ si è registrato un incremento di 167 ml, statisticamente e clinicamente significativo (variazioni superiori a 100 ml vengono giudicate clinicamente rilevanti);
• monocomponenti: l’incremento rispetto a vilanterolo è risultato statisticamente significativo ma variabile tra 90-132 ml^6,8; rispetto ad umeclidinio sono stati registrati incrementi simili nei due studi di tolleranza all’esercizio fisico (99-132 ml)⁸ e più modesti nello studio di efficacia (52 ml)⁶;
• tiotropio, attualmente il farmaco di riferimento nel trattamento della BPCO: con incrementi variabili tra 60 e 112 ml, sempre statisticamente significativi ma con modesta rilevanza clinica^7,10.

Nei principali quattro studi di efficacia^5–7 non è stata osservata una differenza netta e clinicamente rilevante in termini di miglioramento della funzionalità polmonare (FEV1) tra i due dosaggi dell’associazione fissa UMEC/VI: 125/25 mcg vs. 62,5/25 mcg e neanche tra questi e il tiotropio. Questi risultati, seppur necessitano di ulteriori indagini, hanno indotto il CHMP dell’EMA ad autorizzare solo l’associazione fissa con dosaggio più basso 62,5/25 mcg.
Per quanto riguarda gli endpoint sintomatici (affanno, qualità di vita correlata alla salute, uso della rescue therapy, riacutizzazioni della BPCO, resistenza all’esercizio fisico), i risultati forniti dallo studio DB2113373⁶, da una meta-analisi degli studi DB2113360 e DB2113374⁷ e dallo studio di supporto ZEP117115¹⁰, hanno mostrato per l’associazione fissa UMEC/VI 62,5/25 un beneficio clinicamente rilevante rispetto sia ai monocomponenti sia al tiotropio.
Nello specifico l’associazione UMEC/VI ha mostrato una riduzione statisticamente e clinicamente significativa dell’affanno, valutato come aumento del punteggio focale TDI (Transition Dyspnoea Index) alla settimana 24, solo rispetto al placebo (Studio DB2113373: 1,2 (IC95% 0,7;1,7); p <0,001), ma non rispetto a ciascun componente in monoterapia (Studio DB2113373: vs. UMEC 0.3 (-0,2;0,7) p=0,244; vs. VI 0,4 (-0,1;0,8) p=0,117) e a tiotropio (meta-analisi degli studi DB2113360 e DB2113374: 0,1 (-0,4;0,5) p=0,817). In questi ultimi casi la rilevanza clinica è stata dimostrata attraverso l’analisi della frazione di pazienti responder con almeno una differenza minima clinicamente rilevante (MCID) di 1 unità del punteggio focale TDI alla settimana 24: 58% nel gruppo trattato con UMEC/VI rispetto al 53% del gruppo trattato con umeclidinio e 51% di quello trattato con vilanterolo.
La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata attraverso il St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), una scala di autovalutazione (formata da 50 domande) che va da un minimo di 0 ad un massimo di 100. I risultati dello studio ZEP117115 indicano che l’associazione UMEC/VI ha mostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo rispetto al tiotropio: -2,10 (-3,61;-0,59) p=0,006.

Umeclidinio
L'efficacia clinica di umeclidinio somministrato una volta al giorno è stata valutata in pazienti adulti con diagnosi clinica di BPCO che hanno ricevuto umeclidinio bromuro o placebo in due studi clinici di efficacia di Fase III: uno studio a 12 settimane (AC4115408)11 ed uno studio a 24 settimane (DB2113373)⁶.
In entrambi gli studi umeclidinio 62,5 mcg ha dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente rilevanti della funzionalità polmonare rispetto al placebo: variazione FEV1 rispetto al basale pari a 127 ml (IC 95% 52;202) p<0,001 nello studio a 12 settimane e 115 ml (76;155) p<0,001 in quello a 24 settimane.
Per quanto riguarda la valutazione della sintomatologia, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’affanno, valutato come aumento del punteggio focale TDI, solo nello studio a 24 settimane (1 unità (IC95% 0,5;1,5) p<0,001), ma non in quello a 12 settimane (1 unità (IC95% 0,0;2,0) p=0,05). In entrambi gli studi la frazione di pazienti responder con almeno una differenza minima clinicamente rilevante (MCID) di 1 unità del punteggio focale TDI è stata maggiore nel gruppo trattato con umeclidinio 62,5 rispetto al gruppo che ha ricevuto placebo: 38% vs. 15% nello studio AC4115408 e 53% vs. 41% nello studio DB2113373.
Una differenza clinicamente significativa è stata osservata anche valutando la qualità di vita correlata alla salute come differenza nel punteggio SGRQ: -7,9 unità (IC95% -12,2;-3,6) p<0,001 nello studio a 12 settimane e -4,7 unità (IC95% -7,1;-2,3) p<0,001 nello studio a 24 settimane.

Effetti indesiderati^1,2
L’unico studio a lungo termine (52 settimane) sulla sicurezza e la tollerabilità di umeclidinio, da solo e in associazione a vilanterolo, ha valutato il farmaco al dosaggio più alto (non disponibile in commercio). Nello specifico 563 pazienti con BPCO sono stati randomizzati a ricevere UMEC/VI 125/25 mcg o UMEC 125 mcg oppure placebo. L’incidenza degli eventi avversi è risultata simile tra i gruppi di trattamento (eventi avversi: 52-58%; gravi eventi avversi: 6-7%; reazioni avverse: 12-13%), senza differenze clinicamente significative in termini di effetti su segni vitali o esami di laboratorio rispetto al placebo⁹.
Dall’analisi dei risultati degli studi clinici e delle segnalazioni di sospetta reazione avversa risulta che per entrambi i farmaci la reazione avversa riportata più frequentemente è stata la nasofaringite.
Complessivamente il loro profilo di sicurezza è in linea con quello degli altri LAMA e LABA. Gli anticolinergici (LAMA) possono indurre secchezza delle fauci, ritenzione urinaria e peggioramento del glaucoma ad angolo stretto. Gli effetti indesiderati sistemici degli agonisti β₂-adrenergici per via inalatoria sono in genere di lieve entità; possono verificarsi tremori muscolo-scheletrici, insonnia, palpitazioni, tachicardia, prolungamento dell’intervallo QT, ipopotassemia e iperglicemia.
Pertanto entrambi i farmaci devono essere usati con cautela nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari, con ritenzione urinaria o con glaucoma ad angolo stretto, con disordini convulsivi o tireotossicosi, e, nel caso dell’associazione UMEC/VI anche nei pazienti che rispondono agli agonisti β₂-adrenergici in maniera inusuale.
Come gli altri farmaci somministrati per via inalatoria, umeclidinio e umeclidinio/vilanterolo possono causare broncospasmo paradosso, che può essere fatale.
Poiché i broncodilatatori antimuscarinici possono avere effetti a livello cardiaco e vascolare, il piano di gestione dei rischi dei farmaci in esame ha previsto il monitoraggio degli effetti cardiovascolari dei medicinali e la realizzazione di uno studio post-marketing (studio 201038) della durata di 24 mesi, da condurre in medicina generale in diversi paesi europei per identificare l’incidenza degli effetti cardiovascolari e cerebrovascolari in pazienti in trattamento con l’associazione UMEC/VI, con il solo umeclidinio o con tiotropio^1,2.

Avvertenze^1,2
Gravidanza e allattamento. Entrambi i farmaci sono classificati nella categoria C per l’impiego in gravidanza: negli studi su animali sono state osservate alterazioni scheletriche con l’associazione UMEC/VI; non sono stati condotti studi adeguati nelle donne in gravidanza. Pertanto durante la gravidanza devono essere usati solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Non è noto se umeclidinio o vilanterolo siano escreti nel latte umano, pertanto un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Popolazione pediatrica. Non c’è alcuna indicazione nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età) nell'indicazione di BPCO.
Anziani (≥65anni). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Compromissione renale. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Compromissione epatica. Se lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Se grave (Child-Pugh grado C), poiché non ci sono evidenze disponibili, dovrebbero essere usati con cautela.
Eccipienti. entrambi i farmaci contengono lattosio, pertanto i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo.

Interazioni^1,2
Il vilanterolo è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, claritromicina, itraconazolo, ritonavir, telitromicina) può inibire il metabolismo di vilanterolo e aumentare l'esposizione sistemica ad esso, con conseguente possibile aumento del rischio di reazioni avverse.
Nonostante umeclidinio sia un substrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), sulla base di studi di farmacocinetica condotti su volontari sani non è prevista alcuna interazione farmacologica clinicamente rilevante quando umeclidinio, da solo o in associazione a vilanterolo, è co-somministrato a inibitori del CYP2D6 o se somministrato a pazienti geneticamente carenti di attività CYP2D6 (metabolizzatori lenti).
Sia umeclidinio che vilanterolo sono substrati per il trasportatore della P-glicoproteina (P-gp). Sulla base degli studi di farmacocinetica nessuna interazione farmacologica clinicamente rilevante è attesa quando UMEC/VI o umeclidinio viene co-somministrato ad inibitori della P-gp.
La co-somministrazione di UMEC/VI con:
• beta bloccanti adrenergici (sia non selettivi che selettivi) deve essere evitata, in quanto possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti β₂-adrenergici;
• altri antagonisti muscarinici a lunga durata di azione e/o β₂-agonisti adrenergici a lunga durata di azione non è stata studiata e non è raccomandata, in quanto può potenziare effetti indesiderati conosciuti degli antagonisti dei recettori muscarinici inalatori o degli agonisti β₂-adrenergici;
• derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio deve essere usata con cautela, poiché può potenziare il possibile effetto ipokaliemico degli agonisti β₂-adrenergici.
Anche per umeclidinio, la co-somministrazione con altri antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione non è stata studiata e non è raccomandata in quanto può potenziare reazioni avverse note dell’antagonista muscarinico per via inalatoria.

Dosaggio e modalità di somministrazione^1,2
Sia per umeclidinio che umeclidinio/vilanterolo la dose raccomandata è una inalazione una volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora al fine di mantenere la broncodilatazione. La dose massima è pari ad una inalazione una volta al giorno.
Per umeclidinio/vilanterolo ogni singola inalazione rilascia una dose di 65 mcg di umeclidinio bromuro (equivalente a 55 mcg di umeclidinio) e 22 mcg di vilanterolo. Ciò corrisponde a una dose pre-dosata di 74,2 mcg di umeclidinio bromuro (equivalente a 62,5 mcg di umeclidinio) e 25 microgrammi di vilanterolo.
Per umeclidinio ogni singola inalazione rilascia una dose di 65 mcg di umeclidinio bromuro (equivalente a 55 mcg di umeclidinio), che corrisponde a una dose pre-dosata di 74,2 mcg di umeclidinio bromuro (equivalente a 62,5 mcg di umeclidinio).
Per entrambi i farmaci l’inalatore a polvere secca contiene 30 dosi pre-dosate ed è pronto all'uso. È munito di un contatore (contadosi) che mostra quante dosi di medicinale sono rimaste nell’inalatore: ogni volta che il coperchio viene aperto, il contadosi opera il conto alla rovescia per 1. Se il coperchio dell’inalatore viene aperto e chiuso senza aver inalato il farmaco, la dose sarà sprecata: rimarrà all’interno dell’inalatore, ma non potrà essere inalata. Non è possibile assumere accidentalmente medicinale extra o una doppia dose in un’unica inalazione.

Costi
La tabella 3 mostra il costo di un trattamento di 30 giorni di alcuni farmaci per il trattamento di mantenimento della BPCO.
Il costo al pubblico di un trattamento mensile con l’associazione fissa UMEC/VI è di € 62,56¹², uguale al costo di un analogo trattamento con l’associazione fissa formoterolo/aclidinio (anche se quest’ultima richiede la somministrazione due volte al giorno), e di quella con l’associazione indacaterolo/glicopirronio.
Il costo di un trattamento mensile con il solo umeclidinio è pari a € 45,44¹³, costo leggermente inferiore a quello di altri anticolinergici a lunga durata d’azione già disponibili sul mercato.