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Le novità, nell’ambito della scoperta di nuovi principi attivi utili nella pratica clinica, sono in decisa (preoccupante) diminuzione. È ragionevole credere che ogni avanzamento nella ricerca verrà tempestivamente reso noto, magari anche in anticipo sul raggiungimento delle evidenze richieste per una attendibilità scientifica. Al contrario sono decisamente più frequenti i riscontri (sempre preoccupanti) di interazioni tra farmaci già in commercio da tempo o tra cibi e farmaci in grado di avere effetti clinicamente rilevanti per il paziente. Il ritardo di queste scoperte deriva principalmente dalla scarsa attenzione dedicata a questo pur importante settore della conoscenza; prova ne è l’usanza di limitare gli studi di farmacocinetica a soggetti sani in assenza di interferenze con altri farmaci. È ragionevole ipotizzare che l’impegno dedicato alla diffusione di tali conoscenze non riceva la stessa attenzione dagli apparati informativi dell’industria e dai media. Certo: a fronte di numerose potenziali interazioni, è fortunatamente esiguo il numero di casi potenzialmente letali, ma sono tutt’altro che infrequenti condizioni in cui l’azione di un farmaco può essere ridotta in modo importante o ne possono essere incrementati gli effetti avversi. Non dimentichiamo che le conoscenze in quest’area di sapere sono basate su segnalazioni, studi osservazionali, che sappiamo non essere gli strumenti ottimali per affermare la conoscenza. Per mancanza di adeguati finanziamenti, l’accertamento di queste ipotesi spesso si ferma prima della realizzazione degli studi che potrebbero portare ad un sufficiente grado di “certezza”, ma conoscere è ugualmente importante. Con questa rubrica, che vorremmo fatta di notizie utili e/o di segnalazioni puntuali, cerchiamo di accendere i riflettori su quella parte della cultura del farmaco solitamente in ombra ma comunque importante, data la frequenza dell’impiego di politerapie nella nostra realtà assistenziale, soprattutto con l’avanzare dell’età e della fragilità dei nostri pazienti.
Interazioni frutti e farmaci
La Levotiroxina come esempio di possibile interferenza clinicamente rilevante Ad oltre 20 anni dalla scoperta degli effetti del succo di pompelmo sul metabolismo di numerosi medicinali, viene aperto un nuovo capitolo su possibili interferenze sull’assorbimento di diversi farmaci da parte di frutti e loro succhi. Storicamente il principale imputato era il succo di pompelmo1, il cui effetto di blocco sul citocromo P450 si traduce in un’aumentata biodisponibilità potenzialmente significativa per oltre 80 farmaci2.
Succo di pompelmo: non più unico “indiziato”
Da pochi anni è nota un’interferenza di segno opposto che non solo coinvolge tutti gli agrumi ma interessa anche altri frutti di ampio consumo e risulta di potenziale interesse clinico per alcuni farmaci, in particolare per la levotiroxina3.
In passato, la possibile azione inibitoria sull’assorbimento dei farmaci, veniva attribuita alle scorie contenute nei vegetali in genere che – esercitando un effetto adsorbente – potevano interferire con l’assorbimento dei medicinali assunti a breve distanza di tempo dal consumo di frutta o verdura4.
La recente individuazione di un inatteso effetto del succo di pompelmo, limitante la biodisponibilità della fexofenadina, ha portato alla scoperta della azione di naringina ed esperidina (due flavonoidi contenuti nel succo di tutti gli agrumi) inibente l’azione delle proteine di trasporto necessarie per veicolare il passaggio del farmaco dal lume intestinale ai vasi. Esperienze successive hanno fatto ipotizzare che anche papaya, mela e kiwi potessero esercitare effetti inibitori sull’assorbimento dei farmaci tramite questo meccanismo5-6.
Le sostanze responsabili non corrispondono alle furanocumarine imputate del blocco del citocromo P450.
Gli studi sviluppatisi in tal senso hanno identificato diverse famiglie di proteine di trasporto (Organic Anion Transporting Polypeptides, le cosiddette OATP) sensibili alla inibizione competitiva da parte di sostanze di derivazione vegetale in dosi presenti nelle “razioni” comunemente consumate (1- 2 frutti di dimensioni standard, 200 cc di succo commerciale o spremuta di produzione domestica). Diversamente dal blocco del citocromo, questo effetto competitivo risulta reversibile e legato alla quantità di sostanza assunta ed alla disponibilità individuale di proteine carrier, la durata dell’inibizione tende ad esaurirsi in 2-4 ore.
Dal laboratorio alla Clinica
L’impatto clinico risultante da questo tipo di interazione è estremamente variabile e verosimilmente risulta più rilevante nei trattamenti di lunga durata dove sono richiesti livelli ematici relativamente costanti.
L’amplissima diffusione del consumo dei frutti potenzialmente “attivi” e lo stato in piena evoluzione degli studi su diverse classi di farmaci il cui assorbimento dipende da queste OATP, suggeriscono un comportamento prudenziale nel consumo ravvicinato di agrumi ed alcuni farmaci7. La levotiroxina è il più diffuso tra i farmaci trasportati attivamente dalle OATP e si presta come esempio di possibile interferenza clinicamente rilevante8, nonostante il contenuto di vitamina C possa al contrario aumentarne l’assorbimento9. La diversità tra i risultati conseguiti dai vari studi è indicatore della variabilità dell’interferenza agrumi-tiroxina: la riduzione dell’assorbimento – dose dipendente – è risultata infatti compresa tra il 12 ed il 44%10–14.
Il clinico tuttavia è tenuto a collocare questo effetto tra le numerose interferenze sull’assorbimento della l-T4 segnalate (anti-acidi, antisecretori gastrici, ciprofloxacina, caffè, ferro, calcio) tenendo conto della tipica stagionalità (invernale) del consumo di agrumi.
Questo può far luce su innalzamenti del TSH peraltro inspiegabili e attribuiti ad errori di laboratorio o a mancata compliance del paziente (non dichiarata) nella assunzione della terapia.
Nella pratica è importante conoscere questa possibile interferenza per:
a. raccomandare preferibilmente di evitare la assunzione della l-T4 (e dei farmaci in genere) entro 3 – 4 ore dal consumo di agrumi e frutti di qualsiasi tipo
b. raccogliere una anamnesi dettagliata sulle modalità di assunzione della terapia in presenza di valori incomprensibilmente elevati di TSH in pazienti precedentemente ben compensati.
Bibliografia
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Data di Redazione 06/2016