Collagenasi di Clostridium hystoliticum

Daniela Sichetti

Proprietà farmacologiche
Xiapex^®  è  il  primo  farmaco  approvato  con  procedura centralizzata europea nel trattamento della contrattura di Dupuytren in pazienti adulti con corda palpabile ¹ , un disordine fibroproliferativo invalidante e spesso irreversibile, caratterizzato da una crescita eccessiva di fibro-
blasti nell’aponeurosi della mano e delle dita. L’iperproduzione di collagene, prodotto da queste cellule, forma noduli e corde che possono determinare retrazione di una  o  più  dita  e  conseguente  deficit  funzionale  della mano di diversa gravità.
La  corda  di  Dupuytren  è  composta  principalmente  da collagene interstiziale di tipo I e III. Le collagenasi sono proteinasi che idrolizzano i legami peptidici presenti nel collagene. Xiapex^® è costituito da una miscela di Collagenasi di Clostridium histolyticum (CCH) di Classe I
(AUX-I) e di Classe II (AUX-II) in un rapporto di massa ben  definito.  Le  due  classi  di  collagenasi  hanno  specificità  di  substrato  simili  ma  complementari:  entrambe  tagliano  in  modo  efficace  il  collagene  interstiziale ma in siti differenti della molecola; inoltre, preferiscono
una  diversa  conformazione  (una  a  tripla  elica  e  l’altra denaturata  o  troncata).  Queste  differenze  determinano la  capacità  delle  due  classi  enzimatiche  di  scomporre  il collagene in modo complementare ² .
Efficacia clinica
Nella  contrattura  di  Dupuytren  il  trattamento  standard  è rappresentato  dalla  chirurgia,  ma  purtroppo  non  è  una strategia  adatta  a  tutti  i  pazienti  (es.  pazienti,  anziani  o meno, con gravi rischi di complicanze pre-postoperatorie) ed i tempi di recupero funzionale e della ripresa dell’attività lavorativa sono prolungati (20-60 giorni).
L’efficacia  e  la  sicurezza  della  CCH  è  stata  valutata  in due  studi  clinici  principali,  CORD-13  e  CORD-24,  studi su cui si è basata la registrazione. Si tratta di due studi randomizzati controllati di fase III, in doppio cieco verso placebo (non verso la chirurgia), della durata complessiva di 12 mesi, entrambi caratterizzati da una prima fase in doppio cieco (3 mesi) e da una seconda fase di estensione in aperto (9 mesi). Nei due studi sono stati inclusi rispettivamente 308 e 66 pazienti con:
•    contrattura  in  flessione  con  corda  palpabile  in  almeno  un  dito  (diverso  dal  pollice),  compresa  tra 20°  e  100°  in  un’articolazione  metacarpofalangea (MF) oppure compresa tra 20° e 80° in un’articolazione interfalangea prossimale (IFP);
•    positività  al  “test  del  tavolo”,  definita  come  l’incapacità   di   porre   simultaneamente   il/le   dito/a interessato/e e il palmo della mano a contatto con la superficie di un tavolo.
Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto un’iniezione locale di CCH o placebo. Se necessario, 1 o 2 iniezioni aggiuntive potevano essere somministrate, con un intervallo di 4 settimane. L’esito primario era definito come la percentuale di pazienti che ottenevano una ridu-
zione della contrattura dell’articolazione primaria selezionata (MF o IFP) fino a 5 gradi rispetto all’estensione piena, circa 4 settimane dopo l’ultima iniezione. In entrambi gli studi la CCH è risultata significativamente più efficace del placebo nel raggiungere l’endpoint primario: rispettivamente 64% vs. 6,8% dei pazienti nel CORD-1 e 44,4% vs. 4,8% dei pazienti nel CORD-2.
Il raggiungimento dell’endpoint primario è stato ottenuto in entrambi gli studi con un numero medio di iniezioni pari  a  1,5  per  ciascuna  corda.  Sia  durante  la  fase  in doppio cieco che durante l’estensione in aperto, è stata valutata la frequenza di recidiva della contrattura nelle
articolazioni che hanno ottenuto un miglioramento clinico, definita come aumento della contrattura articolare di  almeno  20  gradi  in  presenza  di  corda  palpabile.  Il tasso  di  recidiva  di  contrattura  ad  un  anno  dopo  l’ultima  iniezione  di  CCH  era  pari  al  3,7%  mentre  a  due anni aumentava al 15,9%. Quando dalla definizione di recidiva si escludeva la corda palpabile (definizione più sensibile ma meno specifica, poiché non tutte le recidive erano dovute alla contrattura di Dupuytren), il tasso di recidiva a due anni era 19,9%.
I  primi  risultati  del  trattamento  con  CCH  sono  stati  incoraggianti.  Tuttavia,  rispetto  alla  cronicità  della  condizione,  non  sono  ancora  disponibili  dati  di  efficacia  e sicurezza  a  lungo  termine.  A  tal  proposito  uno  studio in  aperto,  ancora  in  corso,  con  una  durata  pianificata di 5 anni (CORDLESS) ⁵  è stato sviluppato per valutare il  rischio  di  recidiva  della  contrattura  nelle  articolazioni  trattate  con  CCH.  Lo  studio  ha  incluso  643  pazienti provenienti da 5 studi che avevano valutato l’efficacia e sicurezza del farmaco (JOINT I e JOINT II studi in aperto non  controllati,  CORD-1  e  relativa  estensione,  CORD-2). I risultati, già pubblicati e relativi ai primi 3 anni, indicano un tasso complessivo di recidiva pari al 35%, minore nelle articolazioni MF che nelle IPF (27% vs. 56%).
Inoltre non sono disponibili studi comparativi dell’impiego di CCH vs. il miglior trattamento attualmente disponibile, vale a dire l’intervento chirurgico.
Effetti indesiderati
La frequenza di eventi avversi locali, emersa nel corso degli  studi  clinici,  è  stata  più  alta  dopo  un’iniezione di  CCH  rispetto  a  quella  con  placebo:  gonfiore  (73% vs. 5% con placebo), contusioni (55% vs. 3%), dolore nel sito di iniezione (33% vs. 6%), dolore alle estremi-
tà (35% vs. 5%), lacerazioni della pelle (9% vs. 0%).
Nella maggior parte dei casi tali eventi erano di lieve o moderata intensità e si sono risolti entro due settimane dalla somministrazione.Eventi avversi gravi hanno riguardato l’1% dei pazienti.
Nello specifico nel CORD-1 sono stati registrati 3 eventi avversi  gravi  correlati  al  trattamento  con  CCH,  in  due casi  è  stata  segnalata  la  rottura  del  tendine  ed  in  un caso una sindrome dolorosa regionale complessa, mentre nel CORD-2 l’unico evento avverso grave segnalato è stato la lesione al legamento.
Avvertenze
Xiapex^® deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi della coagulazione o che assumono anticoagulanti, in quanto durante la fase di sperimentazione clinica sono state riportate ecchimosi o contusioni nel 73% dei pazienti trattati con Xiapex® ed emorragia al sito di
iniezione nel 38% dei casi ¹ . Non sono note l’efficacia e la sicurezza di Xiapex^® nei pazienti che assumono anticoagulanti, ad eccezione di acido acetilsalicilico fino a 150 mg/die. Pertanto non è raccomandato l’uso di Xiapex^® in pazienti che assumono anticoagulanti (ad eccezione di acido acetilsalicilico fino a 150 mg/die) entro 7 giorni dalla somministrazione di Xiapex^{® 1} .
Quasi tutti i pazienti trattati con collagenasi hanno sviluppato anticorpi anticollagenasi e attualmente l’unica conseguenza  nota  di  questa  reazione  è  il  prurito,  riportato  nell’11%  dei  pazienti  trattati  con  CCH  rispetto all’1%  di  quelli  trattati  con  placebo;  la  sua  incidenza è  proporzionale  al  numero  di  iniezioni  ricevute  (<5% dopo  la  prima  iniezione,  circa  15%  dopo  la  seconda,circa 40% dopo la terza). Il possibile impatto di questi anticorpi  sull’efficacia  e  sulla  sicurezza  di  successive iniezioni non è attualmente noto.Non sono noti gli effetti della CCH in gravidanza, pertanto il trattamento con CCH dovrebbe essere posticipato al termine della gravidanza. Il trattamento potrebbe essere effettuato durante l’allattamento, in quanto l’assorbimento sistemico dopo iniezione intralesionale è  trascurabile.  L’esperienza  clinica  delle  collagenasi è troppo limitata per escludere un rischio di disordini autoimmuni reumatologici.
Interazioni
Poiché  gli  enzimi  di  Xiapex^®  presentano  un’omologia di sequenza con le metalloproteinasi di matrice (MMP) umane, gli anticorpi anticollagenasi (anti-AUX-I e anti-AUX-II) potrebbero teoricamente interferire con le MMP umane,  con  conseguente  inibizione  della  MMP  e  in-
sorgenza  di  disordini  muscolari.  In  letteratura  è  stato infatti descritto un caso di sindrome muscoloscheletrica  conseguente  al  trattamento  orale  con  un  inibitore delle MMP (attualmente non disponibile in commercio) nell’osteoartrite del ginocchio ⁶ . Benché in base ai dati di  sicurezza  attualmente  disponibili  non  vi  siano  evidenze cliniche dello sviluppo di una sindrome muscoloscheletrica  in  seguito  a  somministrazione  di  Xiapex^®,tale evento non può essere escluso.
Inoltre l’uso di CCH in pazienti che hanno ricevuto una terapia antibiotica a base di tetracicline nei 14 giorni precedenti non è raccomandato poiché studi in vitro hanno mostrato che i metaboliti delle tetracicline inibiscono la degradazione della collagenasi.
Modalità di somministrazione
Circa 24 ore dopo l’iniezione del farmaco direttamente nella corda palpabile, è possibile eseguire una procedura di estensione del dito, se necessario, per facilitare la  rottura  della  corda.  Se  non  si  ottiene  una  risposta soddisfacente, è possibile ripetere sia la somministra-
zione sia la procedura di estensione del dito dopo circa 4  settimane.  È  possibile  somministrare  il  farmaco  ed effettuare  la  procedura  di  estensione  del  dito  fino  a  3 volte  per  ciascuna  corda  ad  intervalli  di  circa  4  settimane.  Si  può  sottoporre  a  trattamento  una  corda  alla volta. Qualora la patologia abbia provocato contratture multiple, è necessario procedere al trattamento di ciascuna corda in maniera sequenziale, come stabilito dal medico. L’esperienza di utilizzo di Xiapex^® negli studi clinici è attualmente limitata a 3 iniezioni per ciascuna corda fino ad un totale di 8 iniezioni.
Xiapex^® deve essere somministrato da un medico adeguatamente  addestrato  alla  corretta  somministrazione del  prodotto  e  che  abbia  esperienza  nella  diagnosi  e nel  trattamento  della  malattia  di  Dupuytren.  L’utilizzo del farmaco è infatti riservato ai Centri di chirurgia della  mano  specificatamente  individuati  dalla  Regione  e prevede la compilazione della scheda di monitoraggio AIFA (nuova piattaforma web).
Costo
Il prezzo al pubblico di Xiapex^® è €1237,80 (IVA inclusa), mentre quello ex factory è €750,01 (IVA esclusa) ⁷ . Il costo di una somministrazione (1 ciclo) equivale a quello di  un  flaconcino. Alcuni  pazienti  richiedono  più  somministrazioni: sono possibili fino a 3 somministrazioni per corda ad intervalli di 4 settimane.
L’AIFA  ha  disposto  che  la  classe  di  rimborsabilità  del medicinale Xiapex^® è H, soggetto a Payment by Result secondo le condizioni negoziali:
•    il  rimborso  SSN  è  applicabile  per  ciascuna  mano,una sola volta;
•    in caso di fallimento terapeutico, all'unico ciclo (SSN) si  applica  il  Payment  by  Result  (100%  di  rimborso dall'Azienda Farmaceutica).
Anche nella valutazione costo-efficacia mancano confronti diretti tra l’impiego di CCH e l’intervento chirurgico  di  riferimento.  Nonostante  alcuni  confronti  indiretti suggeriscono che l’uso di CCH sia più economico del trattamento chirurgico e che in tal modo possa essere ridotto anche il numero di pazienti destinati alla chirurgia,  non  è  stato  ancora  definito  quanti  pazienti trattati  con  il  farmaco  richiederebbero  un  intervento chirurgico successivo e quale sia l’impatto di tale trattamento sull’intervento stesso.
 

Bibliografia
1.   European  Medicines  Agency  (EMA).  CHMP.  European  Public   Assessment   Report   (EPAR)   for   Xiapex.   Procedure No  EU/1/11/671/001.  28  February  2011.  Last  updated  on 03/10/2014. www.ema.europa.eu.
2.   Xiapex. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3.   Hurst L et al. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum for Dupuytren’s Contracture. N Engl J Med 2009; 361:968-79.
4.   Gilpin D et al. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum:A New Nonsurgical Treatment for Dupuytren’s Disease. J Hand Surg 2010; 35A:2027-38.
5.   Peimer CA et al. Dupuytren Contracture Recurrence Following Treatment  with  Collagenase  Clostridium  Histolyticum  (CORDLESS Study): 3-Year Data. J Hand Surg 2013; 38A:12-22.
6.   Krzeski  P  et  al.  Development  of  musculoskeletal  toxicity  without clear benefit after administration of PG-116800, a matrix metalloproteinase inhibitor, to patients with knee osteoarthritis:a randomized, 12-month, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Res Ther 2007; 9:R109.
7.   DETERMINA  12  febbraio  2013.  Regime  di  rimborsabilità  e prezzo  di  vendita  del  medicinale  «Xiapex»  (collagenasi  di Clostridium  histolyticum)  –  autorizzata  con  procedura  centralizzata  europea  dalla  Commissione  europea.  (Determina n.  170/2013).  Gazzetta  Ufficiale  della  Repubblica  Italiana,Serie generale n. 49, 27/02/2013.