Avanafil

Daniela Zanfi

Proprietà farmacologiche
A 10 anni di distanza dalla commercializzazione dall’ultimo inibitore selettivo reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), arriva in commercio avanafil, quarto dopo sildenafil, tadalafil e vardenafil, con cui condivide indicazione e meccanismo di azione.
Il meccanismo fisiologico dell'erezione, in seguito a stimolazione  sessuale,  è  mediato  dal  rilascio  di  ossido di azoto (NO) a livello dei corpi cavernosi da parte dei neuroni parasimpatici postsinaptici e, in misura più modesta, da parte delle cellule endoteliali; l'ossido d'azoto
diffonde rapidamente e stimola la guanilato-ciclasi nelle cellule muscolari lisce che circondano i sinusoidi cavernosi,  aumentando  il  contenuto  di  cGMP  che  provoca  il loro rilasciamento. L’avanafil inibendo la fosfodiesterasi di  tipo  5  (PDE5),  l’enzima  responsabile  della  degradazione della cGMP a livello dei corpi cavernosi, potenzia l'azione  della  cGMP,  ragione  per  cui  la  sua  efficacia  si manifesta solo quando, a seguito di eccitazione sessuale, di tipo centrale o riflesso, aumenta la produzione di cGMP nei tessuti penieni: il suo funzionamento quindi è subordinato all'integrità dell'interesse sessuale, con tutta la cascata di eventi biochimici correlati.
Dopo  somministrazione  orale  avanafil  viene  assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono in media dopo 30-45 minuti a digiuno (con un ritardo medio di oltre un’ora se assunto in concomitanza con un pasto ricco di grassi). È metabolizzato a livello epatico ed escreto principalmente nelle feci (il 63% circa della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (il 21% circa della dose orale somministrata) con una emivita terminale di circa 6-17 ore ¹ .
Efficacia clinica
L'impotenza è un problema diffuso ma di difficile quantificazione. Contrariamente a quanto ritenuto fino agli anni '90, nella maggior parte dei casi ha cause organiche e non  psicologiche:  condizioni  che  possono  comportare disfunzioni erettili sono le malattie endocrine e vascolari quali il diabete, le cardiopatie croniche, l'ipogonadismo, gli interventi di rimozione della prostata, i disordini neurologici e psichiatrici. L’introduzione in commercio degli inibitori  della  PDE5  ha  sicuramente  semplificato  il  trattamento della disfunzione erettile rispetto ai trattamenti precedenti [(es. alprostadil per iniezione intracavernosa e l'alprostadil in candelette per somministrazione endouretrale (Medicated Urethral System for Erection)].
Quattro  studi  multicentrici  randomizzati,  in  doppio  cieco,  controllati  verso  placebo  hanno  valutato  l’efficacia di avanafil in pazienti con disfunzione erettile. Gli studi,dal disegno simile, sono stati condotti in differenti popolazioni di pazienti [popolazione generale affetta da DE ^2,5 , pazienti affetti da diabete di tipo 1 e 23 e pazienti affetti da  DE  in  seguito  a  prostatectomia  per  carcinoma  (con conservazione dell’innervazione) ⁴ ] per una durata massima di 3 mesi. I pazienti (da 200 a 646 nei vari studi) dovevano assumere al bisogno una dose di avanafil, 100 mg – 200 mg (un braccio di uno studio anche 50 mg), o placebo circa 30 minuti prima dell’inizio dell’attività sessuale. La misura di esito primaria era la percentuale di rapporto sessuale con esito positivo.
In  tutti  gli  studi,  sono  stati  osservati  miglioramenti  statisticamente  significativi  rispetto  al  placebo  per  tutte  e tre le dosi di avanafil: non sono state rilevate differenze significative  tra  i  dosaggi  di  100  e  200  mg  mentre  l’effetto osservato con 50 mg è stato inferiore. Nei pazienti prostatectomizzati l’efficacia è risultata inferiore rispetto alle altre popolazioni studiate.
Efficacia  e  sicurezza  sono  state  mantenute  in  un  ulteriore  studio  in  aperto 6   della  durata  di  52  settimane che ha arruolato pazienti provenienti da 2 dei 4 studi clinici. Non sono disponibili studi di confronto verso gli altri inibitori PDE 5 .
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati di avanafil, simili a quelli degli altri  inibitori  della  fosfodiesterasi,  sono  stati  riportati  nel corso degli studi dal 33% al 45% dei pazienti trattati vs.il  5-26%  di  quelli  che  hanno  assunto  il  placebo.  Sono stati segnalati con maggior frequenza cefalea, vampate di calore al volto, congestione nasale, dolore dorsale, e con minore frequenza dispepsia, vertigini, affaticamento e infezioni alle alte vie respiratorie ¹ .
Con tutti gli inibitori della PDE5, compreso l’avanafil, sono  stati  raramente  segnalati  effetti  visivi,  in  particolare un’alterazione della percezione dei colori nella gamma del blu. Come gli altri PDE anche avanafil ha la potenzialità di diminuire la pressione, il che potrebbe  rappresentare  un  problema  nei  pazienti  in  trattamento con antipertensivi.
Controindicazioni
Intervenendo  sul  ciclo  metabolico  NO/cGMP,  l’avanafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati e la sua somministrazione è controindicata nei pazienti che stanno assumendo  nitrati  in  qualsiasi  formulazione  farmaceutica.  È controindicato  inoltre  nei  pazienti  con  storia  recente  di ictus e infarto, ipotensione o ipertensione a riposo e, per i possibili disturbi alla visione, anche nei pazienti con malattie retiniche degenerative come la retinite pigmentosa.
Durante  la  fase  di  sorveglianza  postmarketing,  sono giunte alle autorità sanitarie statunitensi e canadesi alcune  segnalazioni  di  neuropatia  ottica  ischemica  non arteritica anteriore (NAION) occorsa in pazienti che assumevano inibitori della 5-fosfodiesterasi (PDE5) per il
trattamento della disfunzione erettile.
Il farmaco perciò è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista in un occhio a causa di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) indipendentemente dal fatto che questo episodio sia stato correlato o meno alla precedente esposizione ad un inibitore della
fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) ¹ .
Il  farmaco  non  dovrebbe  essere  utilizzato  nei  pazienti con insufficienza epatica grave.
Interazioni
Come gli altri inibitori della PDE5 l’avanafil viene metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4 per cui sono possibili interazioni con qualsiasi farmaco inibitore di questo sistema enzimatico (es. eritromicina, antimicotici azolici, indinavir) che possono indurre un marcato aumento del-
le concentrazioni plasmatiche di avanafil ⁷ .
Costo
Il costo di una compressa di avanafil è di circa 5€ per la compressa da 50mg, circa 6€ per quella da 100 mg e circa 10€ per 200 mg. Il costo è inferiore a quello di tadalafil e vardenafil, ma superiore a quello del sildenafil generico. La spesa affrontata dipende dal dosaggio im-
piegato e dal numero si compresse assunte. Il farmaco attualmente non è rimborsato dal SSN.
 

Bibliografia
1.     EPAR:  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/002581/WC500145207.pdf.
2.     Goldstein I et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med 2012; 9:1122-1133.
3.     Goldstein  I  et  al.  Avanafil  for  the  treatment  of  erectile  dysfunction:  a  multicenter,  randomized,  double-blind study  in  men  with  diabetes  mellitus.  Mayo  Clin  Proc 2012; 87:843-852.
4.     Mulhall JP et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction following nerve-sparing radical prostatectomy.J Urol 2013; 189:2229-2236.
5.     Zhao  C,  Kim  SW,  Yang  DY,  et  al.  Efficacy  and  safety  of avanafil for treating erectile dysfunction: results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.BJU Int. 2012; 110:1801-1806.
6.     Belkoff LH, McCullough A, Goldstein I, et al. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of  avanafil  in  male  patients  with  mild  to  severe  erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2013; 67:333-341.
7.     Avanafil.  Un  altro  inibitore  della  PDE5  per  la  disfunzione erettile. The Medical Letter. Anno XLIII n.14 luglio 2014.
8.     Avanafil La revue Prescrire 2014; 34(364):95.